ARN-75039 Trattamento della Febbre di Lassa in Africa Occidentale

Questo studio clinico di fase 2, randomizzato, in aperto e controllato, condotto nell'ambito della piattaforma INTEGRATE, valuta la sicurezza, la tollerabilità, l'attività antivirale e la farmacocinetica di ARN-75039 in adulti ospedalizzati con febbre di Lassa confermata da RT-PCR. Lo studio viene condotto in centri di trattamento specializzati dell'Africa occidentale che dispongono di capacità consolidate per la diagnosi della febbre di Lassa, la gestione dei pazienti ricoverati e la farmacovigilanza. Opera sotto la supervisione regolatoria coordinata di autorità africane e statunitensi.

I partecipanti vengono randomizzati 1:1:1 per ricevere uno dei tre interventi per un periodo di trattamento ospedaliero di 10 giorni: un regime orale ad alto dosaggio di ARN-75039, un regime orale a basso dosaggio di ARN-75039, o ribavirina per via endovenosa somministrata secondo il "regime di Irrua" imposto localmente. La randomizzazione è stratificata in base al lignaggio del virus della Lassa e alla carica virale basale, misurata dai valori di soglia del ciclo (Ct) della RT-PCR. Tutti i partecipanti ricevono cure di supporto ottimizzate in linea con gli standard della piattaforma INTEGRATE e le capacità del sito locale.

ARN-75039 è un nuovo antivirale a piccola molecola somministrato per via orale che inibisce l'ingresso virale prendendo di mira il complesso glicoproteico del virus della Lassa e bloccando la fusione di membrana. I regimi posologici valutati in questo studio sono stati selezionati sulla base di dati di efficacia preclinici, farmacologia traslazionale e studi clinici di fase 1 che hanno dimostrato profili favorevoli di sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica. Lo studio incorpora una fase iniziale di carico seguita da una posologia biquotidiana scalare per raggiungere rapidamente e mantenere concentrazioni plasmatiche associate all'attività antivirale preservando la tollerabilità.

L'analisi di efficacia primaria si concentra sulla variazione della pendenza dei valori Ct della RT-PCR del virus della Lassa tra il Giorno 1 e il Giorno 10 nei partecipanti con valori Ct basali bassi, riflettendo la dinamica della carica virale durante l'infezione acuta. Ulteriori valutazioni virologiche includono il tempo al primo risultato RT-PCR al di sotto del limite inferiore di quantificazione, il tempo all'RNA virale non rilevabile e le variazioni longitudinali del valore Ct in momenti predefiniti. Sono pianificate analisi stratificate per lignaggio e carica virale basale per caratterizzare gli effetti antivirali tra le varianti circolanti del virus della Lassa.

Le valutazioni di sicurezza includono il monitoraggio continuo di eventi avversi emergenti dal trattamento, eventi avversi gravi, anomalie di laboratorio, segni vitali e cambiamenti clinicamente significativi negli elettrocardiogrammi e negli esami fisici. Gli eventi avversi vengono classificati utilizzando criteri standardizzati e revisionati da un comitato indipendente di monitoraggio dei dati e della sicurezza che opera sotto il protocollo master di INTEGRATE. Le misure degli esiti clinici includono mortalità, insufficienza d'organo, necessità di supporto a livello di terapia intensiva, e tempo alla risoluzione dei sintomi e alla dimissione ospedaliera.

Il campionamento farmacocinetico viene effettuato nei partecipanti che ricevono ARN-75039 per caratterizzare l'esposizione sistemica, incluse le concentrazioni di picco e di valle, l'area sotto la curva concentrazione-tempo, l'emivita e la clearance apparente. Questi dati supporteranno la modellizzazione farmacocinetica/farmacodinamica per definire ulteriori relazioni esposizione-risposta e informare l'ottimizzazione del dosaggio per studi futuri.

Obiettivi esplorativi includono la valutazione di sequenze genomiche virali da campioni selezionati post-dose per valutare il potenziale emergere di mutazioni associate a resistenza, e il monitoraggio dettagliato dei sintomi e dei biomarcatori correlati alla febbre di Lassa per supportare lo sviluppo di futuri endpoint clinici compositi.

I partecipanti vengono seguiti per 28 giorni dall'inizio del trattamento, incluso il periodo di somministrazione ospedaliera e le valutazioni di follow-up post-trattamento. La conduzione dello studio aderisce alle linee guida di Buona Pratica Clinica dell'International Council for Harmonisation e ai requisiti regolatori nazionali e internazionali applicabili. I risultati di questo studio intendono supportare l'ulteriore sviluppo clinico e la potenziale approvazione regolatoria di ARN-75039 per il trattamento della febbre di Lassa.