ARN-75039 Leczenie Gorączki Lassa w Afryce Zachodniej

To badanie kliniczne fazy 2, randomizowane, otwarte, kontrolowane, prowadzone w ramach platformy INTEGRATE, ocenia bezpieczeństwo, tolerancję, aktywność przeciwwirusową i farmakokinetykę preparatu ARN-75039 u dorosłych hospitalizowanych z potwierdzoną metodą RT-PCR gorączką Lassa. Badanie jest prowadzone w wyspecjalizowanych ośrodkach leczenia w Afryce Zachodniej, które mają ugruntowane możliwości w zakresie diagnozowania gorączki Lassa, leczenia szpitalnego i farmakowigilancji. Działa pod skoordynowanym nadzorem regulacyjnym afrykańskim i amerykańskim.

Uczestnicy są randomizowani w stosunku 1:1:1 do jednej z trzech interwencji w trakcie 10-dniowego okresu leczenia szpitalnego: wysokiej dawki doustnego schematu ARN-75039, niskiej dawki doustnego schematu ARN-75039 lub dożylnej rybawiryny podawanej zgodnie z lokalnie obowiązującym "schematem Irrua". Randomizacja jest stratyfikowana według linii wirusa Lassa i wyjściowego miana wirusa, mierzonego wartościami progu cyklu (Ct) RT-PCR. Wszyscy uczestnicy otrzymują zoptymalizowaną opiekę wspomagającą zgodną ze standardami platformy INTEGRATE i możliwościami lokalnego ośrodka.

ARN-75039 to nowa, doustnie podawana mała cząsteczka przeciwwirusowa, która hamuje wnikanie wirusa poprzez celowanie w kompleks glikoproteinowy wirusa Lassa i blokowanie fuzji błon. Schematy dawkowania oceniane w tym badaniu zostały wybrane na podstawie danych o skuteczności przedklinicznej, farmakologii translacyjnej oraz badań klinicznych fazy 1 wykazujących korzystny profil bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki. Badanie obejmuje początkową fazę nasycającą, a następnie stopniowo zmniejszaną dawkę podawaną dwa razy dziennie, aby szybko osiągnąć i utrzymać stężenia w osoczu związane z aktywnością przeciwwirusową, przy zachowaniu dobrej tolerancji.

Pierwszorzędowa analiza skuteczności koncentruje się na zmianie nachylenia wartości Ct RT-PCR wirusa Lassa między dniem 1 a dniem 10 u uczestników z niskimi wyjściowymi wartościami Ct, odzwierciedlając dynamikę miana wirusa podczas ostrej infekcji. Dodatkowe oceny wirusologiczne obejmują czas do pierwszego wyniku RT-PCR poniżej dolnej granicy oznaczalności, czas do niewykrywalnego RNA wirusa oraz długoterminowe zmiany wartości Ct w określonych punktach czasowych. Planowane są analizy stratyfikowane według linii wirusa i wyjściowego miana wirusa, aby scharakteryzować efekty przeciwwirusowe w różnych krążących wariantach wirusa Lassa.

Oceny bezpieczeństwa obejmują ciągłe monitorowanie działań niepożądanych związanych z leczeniem, poważnych działań niepożądanych, nieprawidłowości laboratoryjnych, parametrów życiowych oraz klinicznie istotnych zmian w elektrokardiogramach i badaniu fizykalnym. Działania niepożądane są klasyfikowane według ustandaryzowanych kryteriów i weryfikowane przez niezależną Komisję ds. Danych i Bezpieczeństwa działającą w ramach głównego protokołu INTEGRATE. Miary wyników klinicznych obejmują śmiertelność, niewydolność narządów, potrzebę wsparcia na poziomie intensywnej terapii oraz czas do ustąpienia objawów i wypisu ze szpitala.

Próbkowanie farmakokinetyczne jest przeprowadzane u uczestników otrzymujących ARN-75039 w celu scharakteryzowania ekspozycji ogólnoustrojowej, w tym stężeń szczytowych i dolinowych, pola pod krzywą stężenie-czas, okresu półtrwania i pozornego klirensu. Te dane będą wspierać modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne w celu określenia dalszych zależności ekspozycja-reakcja i informowania o optymalizacji dawkowania w przyszłych badaniach.

Cele eksploracyjne obejmują ocenę sekwencji genomowych wirusa z wybranych próbek pobranych po podaniu leku w celu oceny potencjalnego pojawienia się mutacji związanych z opornością oraz szczegółowe monitorowanie objawów i biomarkerów związanych z gorączką Lassa w celu wsparcia opracowania przyszłych złożonych punktów końcowych klinicznych.

Uczestnicy są obserwowani przez 28 dni od rozpoczęcia leczenia, w tym w okresie podawania leku w szpitalu oraz podczas ocen kontrolnych po leczeniu. Przeprowadzenie badania jest zgodne z wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej Międzynarodowej Rady ds. Harmonizacji oraz obowiązującymi krajowymi i międzynarodowymi wymaganiami regulacyjnymi. Wyniki tego badania mają na celu wsparcie dalszego rozwoju klinicznego i potencjalnej rejestracji ARN-75039 do leczenia gorączki Lassa.