Sikkerhed og effekt af små ekstracellulære vesikler nebulizer hos patienter med allergisk rhinitis kompliceret med astma

Allergisk rhinitis er en uafhængig risikofaktor for astma. Som inflammatoriske lidelser, der påvirker henholdsvis de øvre og nedre luftveje, deler allergisk rhinitis og astma lignende patogenese og påvirker hinanden, og anerkendes derfor som "én luftvej, én sygdom". Deres forekomst stiger år for år med en bred fordeling, og de forekommer ofte sammen. Disse tilstande er blevet et vigtigt problem, der påvirker folks livskvalitet globalt, og har pålagt samfundet en tung økonomisk byrde. I behandlingen af allergisk rhinitis kompliceret med astma er glukokortikoider, antihistaminer, leukotrienreceptorantagonister og andre midler de mest anvendte lægemidler. Langvarig brug af disse lægemidler er dog tilbøjelig til at inducere forskellige bivirkninger. Desuden har resistens og intolerance observeret hos nogle patienter også begrænset den udbredte anvendelse af disse lægemidler. Derfor er der et presserende behov for nye terapeutiske tilgange til allergiske sygdomme.

Små ekstracellulære vesikler afledt fra mesenkymale stamceller besidder ikke kun immunmodulerende funktioner svarende til dem fra mesenkymale stamceller, men udviser også flere fordele i klinisk anvendelse, herunder ingen tumorfremkaldende risiko, lille størrelse, stabil ydelse, nem transport og opbevaring, lav immunogenicitet og evnen til at trænge gennem biologiske barrierer. Derfor har de et stort potentiale og brede anvendelsesmuligheder i behandlingen af allergisk rhinitis kompliceret med astma.

Dette er et multicentrisk, prospektivt, randomiseret, dobbeltblindet, placebo-kontrolleret, dosisfindende klinisk forsøg, designet til at evaluere sikkerheden og den foreløbige effekt af inhaleret humane navlestrengeblod-mesenkymale stamcelle-afledte små ekstracellulære vesikler (kode: hUC-MSC-sEV-002) i behandlingen af allergisk rhinitis kompliceret med astma. Forsøget består af to faser, nemlig dosisfindingsfasen (fase I klinisk forsøg) og kohorteudvidelsesfasen (fase II klinisk forsøg). Det omfatter tre studieperioder: screeningsperioden (Besøg 0, uge -2 til 0), behandlingsperioden (Besøg 1, uge 2) og opfølgningsperioden (Besøg 2, uge 4; Besøg 3, uge 12; Besøg 4, uge 24). Den planlagte besøgsplan inkluderer baselinevurdering, slutningen af uge 2, slutningen af uge 4, uge 12 og uge 24.

Primære sikkerhedsendepunkter inkluderer dosisbegrænsende toksiciteter (DLT) forbundet med inhaleret hUC-MSC-sEV-002, dækkende følgende aspekter: forekomsten af lægemiddelrelaterede bivirkninger inden for den korte periode efter behandling (0 til 24 timer); forekomsten af lægemiddelrelaterede bivirkninger inden for 2 uger efter behandling; ændringer i vitale tegn, fuldt blodtal plus C-reaktivt protein (CRP), urinrutine, lever- og nyrefunktion, immunprofilsæt (IgG, IgA, IgM, C3, C4) og elektrokardiogram (EKG) fra baseline til slutningen af uge 2 af behandlingen.

Sekundære sikkerhedsendepunkter inkluderer forekomsten af bivirkninger ved uge 12 og uge 24 af behandlingen; ændringer i vitale tegn, fuldt blodtal, urinrutine, lever- og nyrefunktion, immunprofilsæt og elektrokardiogram (EKG) fra baseline til uge 12 og uge 24 af behandlingen; lungefunktionstests ved uge 2 og uge 24 af behandlingen; og røntgenundersøgelse af brystkassen ved uge 24 af behandlingen.

Spørgeskema (RQLQ) score, Total Nasal Symptom Score (TNSS), Visual Analog Scale (VAS) score, Asthma Control Test (ACT) score, tvungen ekspiratorisk volumen på ét sekund (FEV₁) og peak ekspiratorisk flow (PEF) ved uge 24 af behandlingen.

Sekundære effektendepunkter inkluderer procentvise ændringer fra baseline i Rhinitis Quality of Life Questionnaire (RQLQ) score, Total Nasal Symptom Score (TNSS) og Visual Analog Scale (VAS) score ved slutningen af uge 2, slutningen af uge 4 og uge 12 af behandlingen; procentvise ændringer fra baseline i tvungen ekspiratorisk volumen på ét sekund (FEV₁), peak ekspiratorisk flow (PEF) og Asthma Control Test (ACT) score ved slutningen af uge 2, slutningen af uge 4 og uge 12 af behandlingen; procentvise ændringer fra baseline i totalt serum IgE, specifikt IgE og IgG4-niveauer ved uge 12 og uge 24 af behandlingen; og ændringer i nasale endoskopifund og nasale udåndede nitritoxidtestresultater fra baseline til uge 12 og uge 24 af behandlingen.

Eksplorative endepunkter inkluderer ændringer fra baseline i plasmacytokiner (IFN-γ, IL-6, IL-4, IL-5, IL-13), perifere blodlymfocytter og undergrupperne Th1, Th2, Th17 og ILC2 ved slutningen af uge 2, uge 12 og uge 24 af behandlingen; samt ændringer fra baseline i nasale sekretcytokiner (ECP, IL-6, IFN-γ, IL-5, IL-13, IL-33) ved slutningen af uge 2, uge 12 og uge 24 af behandlingen.

Alle bivirkninger, der opstår hos alle forsøgspersoner under det kliniske studie, skal overvåges nøje. Bivirkningsformularerne skal udfyldes rettidigt med detaljeret dokumentation af kliniske manifestationer, sværhedsgrad, tidspunkt for opståen, varighed, indgreber og kliniske resultater. Studiet må ikke påbegyndes, før det kliniske studieprotokol og informeret samtykkeformular er indsendt og godkendt af Institutional Review Board (IRB).