Bezpečnost a účinnost nebulizátoru s malými extracelulárními vezikuly u pacientů s alergickou rýmou komplikovanou astmatem

Alergická rýma je nezávislým rizikovým faktorem pro astma. Jako zánětlivá onemocnění postihující horní a dolní dýchací cesty sdílejí alergická rýma a astma podobnou patogenezi a vzájemně se ovlivňují, proto jsou označovány jako „jedny dýchací cesty, jedno onemocnění“. Jejich incidence roste rok od roku a mají široké rozšíření, často se vyskytují společně. Tyto stavy se staly důležitým problémem ovlivňujícím kvalitu života lidí na celém světě a představují velkou ekonomickou zátěž pro společnost. Při léčbě alergické rýmy komplikované astmatem jsou glukokortikoidy, antihistaminika, antagonisté leukotrienových receptorů a další látky nejčastěji používanými léky. Dlouhodobé užívání těchto léků však může vyvolat různé nežádoucí účinky. Navíc rezistence a intolerance pozorované u některých pacientů také omezily široké použití těchto léků. Proto existuje naléhavá potřeba nových terapeutických přístupů pro alergická onemocnění.

Malé extracelulární vezikuly odvozené z mezenchymálních kmenových buněk mají nejen imunomodulační funkce podobné těm u mezenchymálních kmenových buněk, ale také vykazují více výhod v klinické praxi, včetně absence rizika vzniku nádorů, malé velikosti, stabilního výkonu, snadného transportu a uchovávání, nízké imunogenity a schopnosti pronikat biologickými bariérami. Proto mají velký potenciál a široké aplikační vyhlídky při léčbě alergické rýmy komplikované astmatem.

Toto je multicentrická, prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie s hledáním dávky, navržená k vyhodnocení bezpečnosti a předběžné účinnosti nebulizovaných malých extracelulárních vezikul odvozených z mezenchymálních kmenových buněk lidské pupečníkové krve (kód: hUC-MSC-sEV-002) při léčbě alergické rýmy komplikované astmatem. Studie se skládá ze dvou fází, konkrétně fáze hledání dávky (fáze I klinické studie) a fáze rozšíření kohorty (fáze II klinické studie). Zahrnuje tři studijní období: screeningové období (návštěva 0, týdny -2 až 0), léčebné období (návštěva 1, týden 2) a sledovací období (návštěva 2, týden 4; návštěva 3, týden 12; návštěva 4, týden 24). Plánovaný harmonogram návštěv zahrnuje výchozí hodnocení, konec 2. týdne, konec 4. týdne, 12. týden a 24. týden.

Primární bezpečnostní koncové body zahrnují dávkově limitující toxicity (DLT) spojené s nebulizovaným hUC-MSC-sEV-002, pokrývající následující aspekty: výskyt nežádoucích účinků souvisejících s léčivem v krátkém období po léčbě (0 až 24 hodin); výskyt nežádoucích účinků souvisejících s léčivem do 2 týdnů léčby; změny vitálních funkcí, kompletního krevního obrazu plus C-reaktivního proteinu (CRP), močového vyšetření, funkce jater a ledvin, panelu imunitního profilu (IgG, IgA, IgM, C3, C4) a elektrokardiogramu (EKG) od výchozího stavu do konce 2. týdne léčby.

Sekundární bezpečnostní koncové body zahrnují výskyt nežádoucích událostí ve 12. a 24. týdnu léčby; změny vitálních funkcí, kompletního krevního obrazu, močového vyšetření, funkce jater a ledvin, panelu imunitního profilu a elektrokardiogramu (EKG) od výchozího stavu do 12. a 24. týdne léčby; testy plicních funkcí ve 2. a 24. týdnu léčby; a rentgenové vyšetření hrudníku ve 24. týdnu léčby.

Skóre dotazníku (RQLQ), Celkové skóre nosních příznaků (TNSS), skóre vizuální analogové škály (VAS), skóre Testu kontroly astmatu (ACT), vynucený výdechový objem za jednu sekundu (FEV₁) a špičkový výdechový tok (PEF) ve 24. týdnu léčby.

Sekundární účinnostní koncové body zahrnují procentuální změny od výchozího stavu ve skóre Dotazníku kvality života u rýmy (RQLQ), Celkovém skóre nosních příznaků (TNSS) a skóre vizuální analogové škály (VAS) na konci 2. týdne, konci 4. týdne a ve 12. týdnu léčby; procentuální změny od výchozího stavu ve vynuceném výdechovém objemu za jednu sekundu (FEV₁), špičkovém výdechovém toku (PEF) a skóre Testu kontroly astmatu (ACT) na konci 2. týdne, konci 4. týdne a ve 12. týdnu léčby; procentuální změny od výchozího stavu v hladinách celkového sérového IgE, specifického IgE a IgG4 ve 12. a 24. týdnu léčby; a změny v nálezech nosní endoskopie a výsledcích testu nosního vydechovaného oxidu dusnatého od výchozího stavu do 12. a 24. týdne léčby.

Explorativní koncové body zahrnují změny od výchozího stavu v plazmatických cytokinech (IFN-γ, IL-6, IL-4, IL-5, IL-13), periferních lymfocytech a subpopulacích Th1, Th2, Th17 a ILC2 na konci 2. týdne, ve 12. a 24. týdnu léčby; stejně jako změny od výchozího stavu v cytokinech nosního sekretu (ECP, IL-6, IFN-γ, IL-5, IL-13, IL-33) na konci 2. týdne, ve 12. a 24. týdnu léčby.

Všechny nežádoucí události vyskytující se u všech subjektů během klinické studie musí být pečlivě sledovány. Formuláře nežádoucích událostí musí být vyplněny včas, s podrobnou dokumentací klinických projevů, závažnosti, času nástupu, trvání, přijatých opatření a klinických výsledků. Studie nesmí být zahájena, dokud nebudou protokol klinické studie a formulář informovaného souhlasu předloženy a schváleny etickou komisí (IRB).