Sicherheit und Wirksamkeit von kleinen extrazellulären Vesikeln-Nebulisator bei Patienten mit allergischer Rhinitis kompliziert mit Asthma

Allergische Rhinitis ist ein unabhängiger Risikofaktor für Asthma. Als entzündliche Erkrankungen, die die oberen bzw. unteren Atemwege betreffen, teilen allergische Rhinitis und Asthma ähnliche Pathogenesen und beeinflussen sich gegenseitig, weshalb sie als „eine Atemwege, eine Erkrankung“ anerkannt werden. Ihre Inzidenzraten nehmen jährlich zu, sind weit verbreitet und treten häufig gemeinsam auf. Diese Erkrankungen sind zu einem wichtigen Problem geworden, das die Lebensqualität der Menschen weltweit beeinträchtigt und eine schwere wirtschaftliche Belastung für die Gesellschaft darstellt. Bei der Behandlung von allergischer Rhinitis mit Asthma sind Glukokortikoide, Antihistaminika, Leukotrien-Rezeptorantagonisten und andere Wirkstoffe die am häufigsten verwendeten Medikamente. Die Langzeitanwendung dieser Medikamente kann jedoch leicht verschiedene Nebenwirkungen hervorrufen. Darüber hinaus haben die bei einigen Patienten beobachtete Arzneimittelresistenz und Unverträglichkeit die breite Anwendung dieser Medikamente eingeschränkt. Daher besteht ein dringender Bedarf an neuen therapeutischen Ansätzen für allergische Erkrankungen.

Kleine extrazelluläre Vesikel, die aus mesenchymalen Stammzellen stammen, besitzen nicht nur immunmodulatorische Funktionen ähnlich wie mesenchymale Stammzellen, sondern weisen auch mehr Vorteile in der klinischen Anwendung auf, darunter kein Tumorrisiko, geringe Größe, stabile Leistung, einfacher Transport und Lagerung, geringe Immunogenität und die Fähigkeit, biologische Barrieren zu durchdringen. Daher haben sie großes Potenzial und breite Anwendungsaussichten bei der Behandlung von allergischer Rhinitis mit Asthma.

Dies ist eine multizentrische, prospektive, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, dosisfindende klinische Studie, die darauf ausgelegt ist, die Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit von vernebelten, aus menschlichen Nabelschnurblut-mesenchymalen Stammzellen stammenden kleinen extrazellulären Vesikeln (Code: hUC-MSC-sEV-002) bei der Behandlung von allergischer Rhinitis mit Asthma zu bewerten. Die Studie besteht aus zwei Phasen, nämlich der Dosisfindungsphase (Phase-I-Studie) und der Kohortenerweiterungsphase (Phase-II-Studie). Sie umfasst drei Studienperioden: die Screening-Periode (Besuch 0, Wochen -2 bis 0), die Behandlungsperiode (Besuch 1, Woche 2) und die Nachbeobachtungsperiode (Besuch 2, Woche 4; Besuch 3, Woche 12; Besuch 4, Woche 24). Der geplante Besuchsplan umfasst die Baseline-Bewertung, das Ende von Woche 2, das Ende von Woche 4, Woche 12 und Woche 24.

Primäre Sicherheitsendpunkte umfassen dosislimitierende Toxizitäten (DLT), die mit vernebelten hUC-MSC-sEV-002 assoziiert sind, und decken folgende Aspekte ab: die Inzidenz von arzneimittelbezogenen Nebenwirkungen, die in der kurzfristigen Nachbehandlungsperiode (0 bis 24 Stunden) auftreten; die Inzidenz von arzneimittelbezogenen Nebenwirkungen innerhalb von 2 Wochen nach Behandlung; Veränderungen der Vitalzeichen, des vollständigen Blutbilds plus C-reaktives Protein (CRP), Urinroutine, Leber- und Nierenfunktion, Immunprofil-Panel (IgG, IgA, IgM, C3, C4) und Elektrokardiogramm (EKG) von Baseline bis zum Ende von Woche 2 der Behandlung.

Sekundäre Sicherheitsendpunkte umfassen die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen in Woche 12 und Woche 24 der Behandlung; Veränderungen der Vitalzeichen, des vollständigen Blutbilds, Urinroutine, Leber- und Nierenfunktion, Immunprofil-Panel und Elektrokardiogramm (EKG) von Baseline bis Woche 12 und Woche 24 der Behandlung; Lungenfunktionstests in Woche 2 und Woche 24 der Behandlung; und Röntgenuntersuchung des Brustkorbs in Woche 24 der Behandlung.

Fragebogen (RQLQ)-Werte, Totale Nasensymptom-Score (TNSS), Visuelle Analogskala (VAS)-Werte, Asthma-Kontroll-Test (ACT)-Werte, forciertes Exspirationsvolumen in einer Sekunde (FEV₁) und Peak Expiratory Flow (PEF) in Woche 24 der Behandlung.

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte umfassen die prozentualen Veränderungen von Baseline in den Rhinitis-Lebensqualitäts-Fragebogen (RQLQ)-Werten, Totalen Nasensymptom-Score (TNSS) und Visuelle Analogskala (VAS)-Werten am Ende von Woche 2, Ende von Woche 4 und Woche 12 der Behandlung; die prozentualen Veränderungen von Baseline im forcierten Exspirationsvolumen in einer Sekunde (FEV₁), Peak Expiratory Flow (PEF) und Asthma-Kontroll-Test (ACT)-Werten am Ende von Woche 2, Ende von Woche 4 und Woche 12 der Behandlung; die prozentualen Veränderungen von Baseline in den Gesamt-IgE-, spezifischen IgE- und IgG4-Spiegeln im Serum in Woche 12 und Woche 24 der Behandlung; und die Veränderungen in den Nasenendoskopie-Befunden und Nasen-exhalierter Stickoxid-Testergebnissen von Baseline bis Woche 12 und Woche 24 der Behandlung.

Explorative Endpunkte umfassen die Veränderungen von Baseline in Plasma-Zytokinen (IFN-γ, IL-6, IL-4, IL-5, IL-13), peripheren Blutlymphozyten und den Subgruppen von Th1, Th2, Th17 und ILC2 am Ende von Woche 2, Woche 12 und Woche 24 der Behandlung; sowie die Veränderungen von Baseline in Nasensekret-Zytokinen (ECP, IL-6, IFN-γ, IL-5, IL-13, IL-33) am Ende von Woche 2, Woche 12 und Woche 24 der Behandlung.

Alle unerwünschten Ereignisse, die bei allen Probanden während der klinischen Studie auftreten, müssen engmaschig überwacht werden. Die Formulare für unerwünschte Ereignisse müssen zeitnah ausgefüllt werden, mit detaillierter Dokumentation der klinischen Manifestationen, Schwere, Zeitpunkt des Auftretens, Dauer, ergriffenen Maßnahmen und klinischen Ergebnisse. Die Studie darf nicht begonnen werden, bis das klinische Studienprotokoll und die Einverständniserklärung der Ethikkommission (IRB) vorgelegt und von dieser genehmigt wurden.