Безопасность и эффективность небулайзера с малыми внеклеточными везикулами у пациентов с аллергическим ринитом, осложненным астмой

Аллергический ринит является независимым фактором риска развития астмы. Как воспалительные заболевания, поражающие верхние и нижние дыхательные пути соответственно, аллергический ринит и астма имеют сходный патогенез и взаимодействуют друг с другом, поэтому их признают как «единые дыхательные пути, единое заболевание». Их заболеваемость растет из года в год, они широко распространены и часто сосуществуют. Эти состояния стали важной проблемой, влияющей на качество жизни людей во всем мире, и накладывают тяжелое экономическое бремя на общество. В лечении аллергического ринита, осложненного астмой, глюкокортикоиды, антигистаминные препараты, антагонисты лейкотриеновых рецепторов и другие средства являются наиболее часто используемыми лекарствами. Однако длительное применение этих препаратов может вызывать различные побочные реакции. Кроме того, резистентность и непереносимость, наблюдаемые у некоторых пациентов, также ограничивают широкое применение этих лекарств. Поэтому существует острая необходимость в новых терапевтических подходах для лечения аллергических заболеваний.

Малые внеклеточные везикулы, полученные из мезенхимальных стволовых клеток, не только обладают иммуномодулирующими функциями, сходными с функциями мезенхимальных стволовых клеток, но также демонстрируют больше преимуществ в клиническом применении, включая отсутствие риска опухолеобразования, малый размер, стабильные характеристики, легкую транспортировку и хранение, низкую иммуногенность и способность проникать через биологические барьеры. Поэтому они обладают большим потенциалом и широкими перспективами применения в лечении аллергического ринита, осложненного астмой.

Это многоцентровое, проспективное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование по определению дозы, предназначенное для оценки безопасности и предварительной эффективности ингаляционных малых внеклеточных везикул, полученных из мезенхимальных стволовых клеток пуповинной крови человека (код: hUC-MSC-sEV-002), в лечении аллергического ринита, осложненного астмой. Исследование состоит из двух фаз, а именно фазы определения дозы (клиническое исследование I фазы) и фазы расширения когорты (клиническое исследование II фазы). Оно включает три периода исследования: период скрининга (Визит 0, недели -2 до 0), период лечения (Визит 1, неделя 2) и период наблюдения (Визит 2, неделя 4; Визит 3, неделя 12; Визит 4, неделя 24). Планируемый план визитов включает оценку на исходном уровне, конец 2-й недели, конец 4-й недели, 12-ю неделю и 24-ю неделю.

Первичные конечные точки безопасности включают дозолимитирующую токсичность (DLT), связанную с ингаляционным hUC-MSC-sEV-002, охватывая следующие аспекты: частота лекарственных нежелательных реакций, возникающих в краткосрочном постлечебном периоде (0–24 часа); частота лекарственных нежелательных реакций в течение 2 недель лечения; изменения показателей жизненно важных функций, общего анализа крови плюс С-реактивный белок (СРБ), общего анализа мочи, функции печени и почек, иммунологического профиля (IgG, IgA, IgM, C3, C4) и электрокардиограммы (ЭКГ) от исходного уровня до конца 2-й недели лечения.

Вторичные конечные точки безопасности включают частоту нежелательных явлений на 12-й и 24-й неделе лечения; изменения показателей жизненно важных функций, общего анализа крови, общего анализа мочи, функции печени и почек, иммунологического профиля и электрокардиограммы (ЭКГ) от исходного уровня до 12-й и 24-й недели лечения; тесты функции легких на 2-й и 24-й неделе лечения; и рентгенографическое исследование грудной клетки на 24-й неделе лечения.

Баллы по опроснику качества жизни при рините (RQLQ), общий назальный симптоматический балл (TNSS), баллы по визуальной аналоговой шкале (VAS), баллы по тесту контроля астмы (ACT), объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) и пиковая скорость выдоха (ПСВ) на 24-й неделе лечения.

Вторичные конечные точки эффективности включают процентные изменения от исходного уровня баллов по опроснику качества жизни при рините (RQLQ), общего назального симптоматического балла (TNSS) и баллов по визуальной аналоговой шкале (VAS) в конце 2-й недели, конце 4-й недели и на 12-й неделе лечения; процентные изменения от исходного уровня объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁), пиковой скорости выдоха (ПСВ) и баллов по тесту контроля астмы (ACT) в конце 2-й недели, конце 4-й недели и на 12-й неделе лечения; процентные изменения от исходного уровня общего сывороточного IgE, специфического IgE и уровней IgG4 на 12-й и 24-й неделе лечения; и изменения результатов назальной эндоскопии и теста на выдыхаемый оксид азота в носу от исходного уровня до 12-й и 24-й недели лечения.

Исследовательские конечные точки включают изменения от исходного уровня плазменных цитокинов (IFN-γ, IL-6, IL-4, IL-5, IL-13), лимфоцитов периферической крови и подмножеств Th1, Th2, Th17 и ILC2 в конце 2-й недели, на 12-й и 24-й неделе лечения; а также изменения от исходного уровня цитокинов в назальном секрете (ECP, IL-6, IFN-γ, IL-5, IL-13, IL-33) в конце 2-й недели, на 12-й и 24-й неделе лечения.

Все нежелательные явления, возникающие у всех субъектов в ходе клинического исследования, должны тщательно отслеживаться. Формы нежелательных явлений должны заполняться своевременно, с подробной записью клинических проявлений, тяжести, времени начала, продолжительности, принятых мер и клинических исходов. Исследование не должно начинаться до тех пор, пока протокол клинического исследования и форма информированного согласия не будут представлены и одобрены Институциональным наблюдательным советом (IRB).