TRACE-BTC. Sammenhæng mellem biomarkører og patientrapporteret livskvalitet med udfald hos patienter med galdevejskræft: et virkelighedsnært kohortestudie (TRACE-BTC)

Dette prospektive, ikke-interventionelle observationsstudie undersøger de longitudinelle dynamikker af cirkulerende tumor-DNA (ctDNA), cirkulerende biomarkører og patientrapporterede resultater hos patienter med galdevejskræft (BTC), der gennemgår standard onkologisk behandling i rutinemæssig klinisk praksis. Studiet udføres på tværs af deltagende onkologicentre og integrerer translationelle laboratorieanalyser med struktureret klinisk og patientrapporteret dataindsamling.

# Studieoplaeg og population

Deltagere rekrutteres konsekutivt fra den kliniske population af patienter diagnosticeret med BTC og vurderet for kurativt sigt (herunder adjuvante eller nedtrappingsstrategier) eller palliativ onkologisk behandling. Inklusion sker inden for rutinemæssige plejeforløb, og studiedeltagelse påvirker ikke behandlingsallokering, klinisk beslutningstagning eller opfølgningsplaner. Alle terapeutiske interventioner leveres i henhold til institutionelle standarder og nationale retningslinjer.

# Longitudinalt prøvetagningsrammeverk

Perifere blodprøver indsamles på foruddefinerede klinisk relevante milepæle gennem behandlingsforløbet, herunder baseline, under systemisk terapi, perioperative perioder (hvis relevant), responsvurdering og opfølgning. Prøvetagningsplaner er protokollerede og kan nulstilles, hvis behandlingsstrategien ændres for at sikre tidsmæssig justering med klinisk forløb. Hver prøvetagning muliggør indsamling af op til 40 ml blod, med et maksimum på 20 studie-relaterede prøver pr. deltager over studieperioden.

Prøver behandles ved hjælp af standardiserede pre-analytiske arbejdsgange og opbevares ved -80°C i en central forskningsbiobank. Midlertidig lokal opbevaring på deltagende steder (maksimum 5-7 dage) er tilladt før forsendelse til den centrale biobank under kontrollerede forhold. Alle prøver pseudonymiseres ved hjælp af unikke studieidentifikatorer.

# Translationelt forskningsprogram

Retrospektive batchanalyser udføres på centralt opbevarede plasmaprøver for at sikre metodisk konsistens og reducere analytisk variabilitet. Det translationelle laboratorieprogram inkluderer:

• Tumorinformeret og tumor-u-informeret ctDNA-tests
• Detektion af enkeltnukleotidvarianter, indels, kopitalforandringer og genfusioner
• Målrettede methyleringsmarkøranalyser
• Sammenlignende analyser mellem plasma-afledte biomarkører og arkivtumorgevæv
• Immunhistokemisk karakterisering af tumorgevæv, når tilgængeligt
• Eksplorativ vurdering af yderligere cirkulerende biomarkører relateret til tumorbelastning, inflammation og immunstatus

Helt-genom- og helt-exom-sekventering udføres ikke. Alle laboratorieanalyser følger validerede, standardiserede arbejdsgange og udføres på akkrediterede akademiske laboratoriefaciliteter, herunder Aarhus Universitetshospital og samarbejdende molekylærdiagnostiske laboratorier.

# Patientrapporterede resultater

Sundhedsrelateret livskvalitet (HRQoL) vurderes longitudinelt ved hjælp af validerede dansksprogede instrumenter på foruddefinerede tidspunkter justeret med behandlings- og opfølgningsbesøg. Spørgeskema-byrde minimeres samtidig med, at metodisk robusthed opretholdes. PROM-data integreres med kliniske og biomarkørdatasæt for at muliggøre eksplorative analyser af sammenhænge mellem biologiske markører og patientrapporterede resultater.

• Dataindsamling og -håndtering

Kliniske data ekstraheres fra elektroniske patientjournaler og indtastes i en sikker, centraliseret REDCap-database hostet af Aarhus Universitet. Databasen inkorporerer rollebaseret adgangskontrol, revisionsspor, foruddefinerede valideringsregler og strukturerede elektroniske casereportformularer. Alle data pseudonymiseres, og ingen studierelaterede data registreres før skriftlig informeret samtykke.

Datakilder inkluderer rutinemæssig klinisk dokumentation, laboratorieoptegnelser og PROM-spørgeskemaer. En foruddefineret datadictionary sikrer standardiserede variabeldefinitioner, harmoniseret terminologi og reproducerbarhed på tværs af steder.

# Kvalitetssikring og styring

Studiet koordineres centralt og udføres i overensstemmelse med standardiserede driftsprocedurer, der dækker samtykkeprocedurer, bioprøvehåndtering, laboratoriearbejdsgange, dataindtastning og protokolafvigelseshåndtering. Automatiserede valideringsregler, logiske konsistenskontroller og periodisk intern datagennemgang implementeres for at sikre datakvalitet og fuldstændighed. Kildedatakontrol understøttes af revisionsspor og kontrolleret adgang til patientjournaler for autoriseret personale.

# Statistisk og analytisk tilgang

Analyser fokuserer på sammenhængen mellem ctDNA-dynamikker, kliniske variable og resultater. Det statistiske rammeverk inkluderer deskriptive analyser, korrelationsanalyser, overlevelsesmodellering ved hjælp af Kaplan-Meier-metoder og multivariabel Cox-regression for at justere for relevante kliniske konfundatorer. Sammenlignende analyser mellem plasma-baserede biomarkører og tumorgevævsfund vil blive udført, hvor tilgængeligt. Integration af biomarkørdata med longitudinelle PROM-data vil være eksplorativ.

Stikprøvestørrelsesmål er baseret på gennemførlighed og foruddefinerede translationelle mål for kurativt sigt overvågning, baseline ctDNA-detektion i fremskreden sygdom og tidlig ctDNA-dynamik under behandling.

# Etiske overvejelser og sikkerhed

Studiet indebærer minimal risiko, da den eneste studierelaterede procedure er yderligere perifer blodprøvetagning. Potentielle risici er begrænset til midlertidigt ubehag eller mindre blå mærker. Deltagelse forstyrrer ikke standard klinisk pleje, og patienter kan tilbagetrække samtykke til enhver tid uden konsekvenser for behandling.

Alle biologiske materialer og studierelaterede data håndteres i overensstemmelse med gældende databeskyttelseslovgivning og etiske regulativer. Resterende biologisk materiale kan opbevares til fremtidig etisk godkendt forskning, hvis separat samtykke gives; ellers ødelægges overskydende materiale efter afslutning af studierelaterede analyser.

# Studietidsplan

Patientinklusion er planlagt fra 2026 til 2030, med longitudinel opfølgning og endelige analyser forventet afsluttet i 2031. Resultater vil blive spredt gennem fagfællebedømte publikationer og videnskabelige konferencer uanset studieresultater.