TRACE-BTC. Forholdet mellom biomarkører og pasientrapportert livskvalitet til utfall hos pasienter med galleveiskreft: en virkelighetsbasert kohort (TRACE-BTC)

Denne prospektive, ikke-intervensjonelle observasjonsstudien undersøker de longitudinelle dynamikkene til sirkulerende tumor-DNA (ctDNA), sirkulerende biomarkører og pasientrapporterte utfall hos pasienter med galleveiskreft (BTC) som gjennomgår standard onkologisk behandling i rutinemessig klinisk praksis. Studien gjennomføres på tvers av deltakende onkologisentre og integrerer translasjonelle laboratorieanalyser med strukturert klinisk og pasientrapportert datainnsamling.

# Studieutforming og populasjon

Deltakere rekrutteres påfølgende fra den kliniske populasjonen av pasienter diagnostisert med BTC og vurdert for kurativt hensiktsmessig (inkludert adjuvante eller nedgraderingsstrategier) eller palliativ onkologisk behandling. Inkludering skjer innenfor rutinemessige omsorgsforløp, og studie deltakelse påvirker ikke behandlingsallokering, klinisk beslutningstaking eller oppfølgingsplaner. Alle terapeutiske intervensjoner leveres i henhold til institusjonelle standarder og nasjonale retningslinjer.

# Longitudinelt prøvetakingsrammeverk

Perifere blodprøver samles inn på forhånd definerte klinisk relevante milepæler gjennom behandlingsforløpet, inkludert utgangspunkt, under systemisk terapi, perioperative perioder (hvis aktuelt), responsvurdering og oppfølging. Prøvetakingsplaner er protokollfestede og kan tilbakestilles hvis behandlingsstrategien endres for å sikre tidsmessig justering med klinisk forløp. Hver prøvetaking tillater innsamling av opptil 40 mL blod, med maksimalt 20 studierelaterte prøver per deltaker i løpet av studieperioden.

Prøver prosesseres ved bruk av standardiserte pre-analytiske arbeidsflyter og lagres ved -80°C i en sentral forskningsbiobank. Midlertidig lokal lagring på deltakende steder (maksimalt 5-7 dager) er tillatt før forsendelse til den sentrale biobanken under kontrollerte forhold. Alle prøver pseudonymiseres ved bruk av unike studieidentifikatorer.

# Translasjonelt forskningsprogram

Retrospektive batchanalyser utføres på sentralt lagrede plasmaprøver for å sikre metodologisk konsistens og redusere analytisk variasjon. Det translasjonelle laboratorieprogrammet inkluderer:

• Tumorinformerte og tumoru-informerte ctDNA-analyser
• Deteksjon av enkeltnukleotidvarianter, indels, kopitalforandringer og genfusjoner
• Målrettede metyleringsmarkøranalyser
• Sammenlignende analyser mellom plasma-baserte biomarkører og arkivert tumorvev
• Immunhistokjemisk karakterisering av tumorvev når tilgjengelig
• Utforskende vurdering av ytterligere sirkulerende biomarkører relatert til tumorbelastning, inflammasjon og immunstatus

Helegenom- og heleksomsekvensering utføres ikke. Alle laboratorieanalyser følger validerte, standardiserte arbeidsflyter og gjennomføres ved akkrediterte akademiske laboratoriefasiliteter, inkludert Aarhus Universitetssykehus og samarbeidende molekylærdiagnostiske laboratorier.

# Pasientrapporterte utfall

Helserelatert livskvalitet (HRQoL) vurderes longitudinelt ved bruk av validerte danskspråklige instrumenter på forhånd definerte tidspunkter justert med behandlings- og oppfølgingsbesøk. Spørreskjemabyrden minimeres samtidig som metodologisk robusthet opprettholdes. PROM-data integreres med kliniske og biomarkørdatasett for å muliggjøre utforskende analyser av assosiasjoner mellom biologiske markører og pasientrapporterte utfall.

• Datainnsamling og -administrasjon

Kliniske data hentes fra elektroniske medisinske journaler og legges inn i en sikker, sentralisert REDCap-database vertet av Aarhus Universitet. Databasen inneholder rollebasert tilgangskontroll, revisjonsspor, forhåndsdefinerte valideringsregler og strukturert elektroniske kasusrapportskjemaer. Alle data pseudonymiseres, og ingen studiedata registreres før skriftlig informert samtykke.

Datakilder inkluderer rutinemessig klinisk dokumentasjon, laboratorieopptegnelser og PROM-spørreskjemaer. En forhåndsdefinert datadictionary sikrer standardiserte variabeldefinisjoner, harmonisert terminologi og reproduserbarhet på tvers av steder.

# Kvalitetssikring og styring

Studien er sentralt koordinert og gjennomført i henhold til standardiserte operasjonsprosedyrer som dekker samtykkeprosedyrer, bioprøvehåndtering, laboratoriearbeidsflyter, datainntasting og protokollavvikshåndtering. Automatiserte valideringsregler, logiske konsistenskontroller og periodiske interne datagjennomganger implementeres for å sikre datakvalitet og fullstendighet. Kildedatavalidering støttes av revisjonsspor og kontrollert tilgang til medisinske journaler for autorisert personell.

# Statistisk og analytisk tilnærming

Analyser fokuserer på sammenhengen mellom ctDNA-dynamikk, kliniske variabler og utfall. Det statistiske rammeverket inkluderer beskrivende analyser, korrelasjonsanalyser, overlevelsesmodellering ved bruk av Kaplan-Meier-metoder og multivariabel Cox-regresjon for å justere for relevante kliniske forvirrende faktorer. Sammenlignende analyser mellom plasma-baserte biomarkører og tumorvevsfunn vil bli utført der tilgjengelig. Integrering av biomarkørdata med longitudinelle PROM-data vil være utforskende.

Utvalgsstørrelsemål er basert på gjennomførbarhet og forhåndsdefinerte translasjonelle mål for kurativ overvåking, baseline ctDNA-deteksjon i avansert sykdom og tidlig ctDNA-dynamikk under behandling.

# Etiske hensyn og sikkerhet

Studien innebærer minimal risiko, da den eneste studierelaterte prosedyren er ekstra perifer blodprøvetaking. Potensielle risikoer er begrenset til midlertidig ubehag eller mindre blåmerker. Deltakelse forstyrrer ikke standard klinisk omsorg, og pasienter kan trekke samtykke tilbake når som helst uten konsekvenser for behandling.

Alle biologiske materialer og studiedata håndteres i samsvar med gjeldende personvernlovgivning og etiske forskrifter. Resterende biologisk materiale kan lagres for fremtidig etisk godkjent forskning hvis separat samtykke gis; ellers ødelegges overskytende materiale etter fullføring av studierelaterte analyser.

# Studietidslinje

Pasientinkludering er planlagt fra 2026 gjennom 2030, med longitudinell oppfølging og endelige analyser forventet fullført i 2031. Resultater vil bli formidlet gjennom fagfellevurderte publikasjoner og vitenskapelige konferanser uavhengig av studieutfall.