Forudsigelse af respons på selinexor-baseret terapi ved recidiverende/refraktær multipelt myelom: Et multicenter prospektivt studie

Baggrund:

Recidiverende/refraktær myelomatose (RRMM) forbliver en uhelbredelig hæmatologisk malignitet karakteriseret ved klonal heterogenitet og progressiv lægemiddelresistens. Selvom selinexor-baserede behandlingsregimer har vist lovende klinisk aktivitet hos hårdt forbehandlede patienter, varierer behandlingsresponsen betydeligt på tværs af individer. Identifikationen af pålidelige prædiktive biomarkører er derfor afgørende for at optimere patientudvælgelsen og forbedre de terapeutiske resultater. Nyere evidens tyder på, at genudtryksprofilering kan give værdifuld indsigt i behandlingsfølsomheden. Dette studie har til formål at evaluere den prædiktive værdi af differentiel multigenudtryk for respons på selinexor-baseret terapi hos patienter med RRMM.

Metoder:

Dette er et multicentrisk, prospektivt klinisk studie, der inkluderer i alt 127 patienter med RRMM. Kvalificerede deltagere er ≥18 år, har en bekræftet diagnose af myelomatose baseret på International Myeloma Working Group (IMWG) kriterier og har modtaget 2-4 tidligere behandlingslinjer. Alle patienter giver skriftligt informeret samtykke inden inklusion.

Vigtige eksklusionskriterier inkluderer: uafklarede toksiciteter fra tidligere kemoterapi, tilstedeværelse af andre aktive maligniteter eller alvorlige systemiske sygdomme, der kan forstyrre studieudfaldene, tidligere knoglemarvstransplantation eller behandlinger, der påvirker knoglemarvsmikromiljøet eller immunfunktionen inden for 6 måneder før studiestart, kendt overfølsomhed over for selinexor eller relaterede midler (f.eks. ixazomib), HIV-infektion, graviditet eller amning, deltagelse i et andet klinisk forsøg inden for 30 dage før inklusion eller under studieperioden og manglende evne til at overholde studieprocedurer på grund af psykiatriske eller andre tilstande.

Alle inkluderede patienter modtager et selinexor-baseret kombinationsregime bestående af selinexor administreret oralt i en dosis på 60 mg en gang ugentligt (dag 1 i hver uge) i kombination med standard terapeutiske midler. Hver behandlingscyklus defineres som 28 dage. Behandlingsresponsen vurderes hver anden cyklus ved hjælp af knoglemarvsundersøgelse, kvantificering af M-protein og billeddiagnostiske undersøgelser, hvor det er relevant. Efter behandlingsafslutning følges patienterne op hver 3. måned i en samlet varighed på 2 år.

Endepunkter:

Det primære endepunkt er den samlede responsrate (ORR) efter to cyklusser af selinexor-baseret terapi. Sekundære endepunkter inkluderer progressionsfri overlevelse (PFS), samlet overlevelse (OS) og sikkerhedsprofil. Sikkerhedsvurderinger udføres i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 5.0.

Eksplorative endepunkter fokuserer på sammenhængen mellem udtryksniveauerne af kandidatgener—inklusive hnRNPU, IRF3, ALB2RP, ZBTB17, ATRX, ABCC4, ASB8 og E2F1—i knoglemarvsprøver og behandlingsrespons, især ORR efter to behandlingscyklusser. Disse analyser har til formål at identificere potentielle molekylære biomarkører, der kan forudsige respons på selinexor-baserede behandlingsregimer.

Statistisk analyse:

Alle data håndteres ved hjælp af et dobbeltdataindsættelsessystem for at sikre nøjagtighed og integritet. Statistiske analyser udføres ved hjælp af Excel 2019 og SPSS version 26.0. Kontinuerte variable vurderes først for normalitet ved hjælp af Shapiro-Wilk testen og Q-Q plot. Normalfordelte variable opsummeres ved hjælp af middelværdi, standardafvigelse, median, minimum og maksimum værdier, mens ikke-normalfordelte variable beskrives ved hjælp af median og interkvartilområde (IQR) sammen med minimum og maksimum værdier. Kategoriske variable præsenteres som frekvenser og procenter.

Baseline demografiske og kliniske karakteristika opsummeres deskriptivt. Studieafslutning, inklusive tilbagetrækninger og frafald, dokumenteres og analyseres i detaljer. Logistisk regressionsanalyse anvendes til at evaluere faktorer associeret med ORR. Overlevelsesresultater (PFS og OS) estimeres ved hjælp af Kaplan-Meier metoden. Alle statistiske test er tosidede, og en P-værdi <0,05 betragtes som statistisk signifikant, medmindre andet er angivet.

Etik og studietidsplan:

Dette studie udføres i overensstemmelse med principperne for medicinsk etik og relevante regulatoriske krav. Alle deltagere giver skriftligt informeret samtykke inden inklusion. Patientinklusion er planlagt fra januar 2026 til januar 2027, med forventet afsluttet dataanalyse i 2027. Den samlede studievarighed er 2 år.

Konklusion:

Dette multicentriske prospektive studie har til formål at undersøge den prædiktive rolle af multigenudtryksprofilering i bestemmelse af respons på selinexor-baseret terapi ved RRMM. Resultaterne forventes at fremme udviklingen af personaliserede behandlingsstrategier og forbedre de kliniske resultater i denne udfordrende patientpopulation.