Prediksjon av respons på Selinexor-basert terapi ved relapserende/refraktær multippel myelom: En multikenter prospektiv studie

Bakgrunn:

Resistent/refraktær myelomatose (RRMM) forblir en uhelbredelig hematologisk malignitet preget av klonal heterogenitet og progressiv legemiddelresistens. Selv om selinexor-baserte regimen har vist lovende klinisk aktivitet hos tungt forbehandlede pasienter, varierer behandlingsresponsen betydelig mellom individer. Identifiseringen av pålitelige prediktive biomarkører er derfor avgjørende for å optimalisere pasientutvalg og forbedre terapeutiske utfall. Nyere beviser tyder på at genuttrykksprofilering kan gi verdifull innsikt i behandlingsfølsomhet. Denne studien har som mål å evaluere den prediktive verdien av differensielt multigenuttrykk for respons på selinexor-basert terapi hos pasienter med RRMM.

Metoder:

Dette er en multikenter, prospektiv klinisk studie som inkluderer totalt 127 pasienter med RRMM. Kvalifiserte deltakere er ≥18 år, har en bekreftet diagnose av myelomatose basert på International Myeloma Working Group (IMWG)-kriterier, og har mottatt 2-4 tidligere behandlingslinjer. Alle pasienter gir skriftlig informert samtykke før inkludering.

Viktige eksklusjonskriterier inkluderer: uavklarte toksisiteter fra tidligere kjemoterapi, tilstedeværelse av andre aktive maligne sykdommer eller alvorlige systemiske sykdommer som kan påvirke studieutfallene, tidligere beinmargstransplantasjon eller behandlinger som påvirker beinmargsmikromiljøet eller immunfunksjon innen 6 måneder før studieopptak, kjent overfølsomhet for selinexor eller relaterte midler (f.eks. ixazomib), HIV-infeksjon, svangerskap eller amming, deltakelse i en annen klinisk studie innen 30 dager før inkludering eller i løpet av studieperioden, og manglende evne til å følge studiefremgangsmåter på grunn av psykiske eller andre tilstander.

Alle inkluderte pasienter mottar et selinexor-basert kombinasjonsregime som består av selinexor gitt oralt i en dose på 60 mg en gang per uke (dag 1 i hver uke) i kombinasjon med standard terapeutiske midler. Hver behandlingssyklus er definert som 28 dager. Behandlingsrespons vurderes hver andre syklus ved bruk av beinmargsundersøkelse, kvantifisering av M-protein, og bildeundersøkelser der det er aktuelt. Etter fullført behandling følges pasientene opp hver 3. måned i totalt 2 år.

Endepunkter:

Det primære endepunktet er den totale responsraten (ORR) etter to sykluser med selinexor-basert terapi. Sekundære endepunkter inkluderer progresjonsfri overlevelse (PFS), total overlevelse (OS) og sikkerhetsprofil. Sikkerhetsvurderinger gjennomføres i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versjon 5.0.

Utforskende endepunkter fokuserer på sammenhengen mellom uttrykksnivåene av kandidatgener - inkludert hnRNPU, IRF3, ALB2RP, ZBTB17, ATRX, ABCC4, ASB8 og E2F1 - i beinmargsprøver og behandlingsrespons, spesielt ORR etter to sykluser med terapi. Disse analysene har som mål å identifisere potensielle molekylære biomarkører som kan predikere respons på selinexor-baserte regimen.

Statistisk analyse:

Alle data administreres ved bruk av et dobbelt datainntastingssystem for å sikre nøyaktighet og integritet. Statistiske analyser utføres ved bruk av Excel 2019 og SPSS versjon 26.0. Kontinuerlige variabler vurderes først for normalitet ved bruk av Shapiro-Wilk-testen og Q-Q-plott. Normalfordelte variabler oppsummeres ved bruk av gjennomsnitt, standardavvik, median, minimum og maksimum, mens ikke-normalfordelte variabler beskrives ved bruk av median og interkvartilområde (IQR), sammen med minimum og maksimum. Kategoriske variabler presenteres som frekvenser og prosenter.

Demografiske og kliniske grunnkarakteristikker oppsummeres deskriptivt. Studiefullføring, inkludert uttrekk og frafall, dokumenteres og analyseres i detalj. Logistisk regresjonsanalyse brukes for å evaluere faktorer assosiert med ORR. Overlevelsesutfall (PFS og OS) estimeres ved bruk av Kaplan-Meier-metoden. Alle statistiske tester er tosidige, og en P-verdi <0,05 betraktes som statistisk signifikant med mindre annet er spesifisert.

Etikk og studietidslinje:

Denne studien gjennomføres i samsvar med prinsippene for medisinsk etikk og relevante regelverk. Alle deltakere gir skriftlig informert samtykke før inkludering. Pasientinkludering er planlagt fra januar 2026 til januar 2027, med forventet fullført dataanalyse i 2027. Den totale studiedurationen er 2 år.

Konklusjon:

Denne multikenter prospektive studien har som mål å undersøke den prediktive rollen til multigenuttrykksprofilering for å bestemme respons på selinexor-basert terapi ved RRMM. Funnene forventes å legge til rette for utvikling av personaliserte behandlingsstrategier og forbedre kliniske utfall i denne utfordrende pasientpopulasjonen.