Previsione della risposta alla terapia basata su Selinexor nel mieloma multiplo recidivante/refrattario: uno studio prospettico multicentrico

Background:

Il mieloma multiplo recidivante/refrattario (RRMM) rimane una neoplasia ematologica incurabile caratterizzata da eterogeneità clonale e progressiva resistenza ai farmaci. Sebbene i regimi a base di selinexor abbiano dimostrato un'attività clinica incoraggiante in pazienti pesantemente pretrattati, la risposta al trattamento varia significativamente tra gli individui. L'identificazione di biomarcatori predittivi affidabili è quindi essenziale per ottimizzare la selezione dei pazienti e migliorare gli esiti terapeutici. Evidenze emergenti suggeriscono che il profilo di espressione genica possa fornire preziose informazioni sulla sensibilità al trattamento. Questo studio mira a valutare il valore predittivo dell'espressione differenziale multigenica per la risposta alla terapia a base di selinexor in pazienti con RRMM.

Methods:

Questo è uno studio clinico prospettico multicentrico che arruola un totale di 127 pazienti con RRMM. I partecipanti idonei hanno un'età ≥18 anni, hanno una diagnosi confermata di mieloma multiplo basata sui criteri dell'International Myeloma Working Group (IMWG) e hanno ricevuto 2-4 precedenti linee di terapia. Tutti i pazienti forniscono un consenso informato scritto prima dell'arruolamento.

I principali criteri di esclusione includono: tossicità non risolte da precedenti chemioterapie, presenza di altre neoplasie maligne attive o malattie sistemiche gravi che potrebbero interferire con gli esiti dello studio, precedente trapianto di midollo osseo o terapie che influenzano il microambiente midollare o la funzione immunitaria entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio, nota ipersensibilità al selinexor o ad agenti correlati (ad esempio, ixazomib), infezione da HIV, gravidanza o allattamento, partecipazione a un altro studio clinico entro 30 giorni prima dell'arruolamento o durante il periodo dello studio, e incapacità di rispettare le procedure dello studio a causa di condizioni psichiatriche o altre.

Tutti i pazienti arruolati ricevono un regime di combinazione a base di selinexor costituito da selinexor somministrato per via orale alla dose di 60 mg una volta alla settimana (Giorno 1 di ogni settimana) in combinazione con agenti terapeutici standard. Ogni ciclo di trattamento è definito come 28 giorni. La risposta al trattamento viene valutata ogni due cicli utilizzando l'esame del midollo osseo, la quantificazione della proteina M e, se appropriato, studi di imaging. Dopo il completamento del trattamento, i pazienti vengono seguiti ogni 3 mesi per una durata totale di 2 anni.

Endpoints:

L'endpoint primario è il tasso di risposta complessiva (ORR) dopo due cicli di terapia a base di selinexor. Gli endpoint secondari includono la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS) e il profilo di sicurezza. Le valutazioni di sicurezza vengono condotte secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 5.0.

Gli endpoint esplorativi si concentrano sull'associazione tra i livelli di espressione di geni candidati - tra cui hnRNPU, IRF3, ALB2RP, ZBTB17, ATRX, ABCC4, ASB8 ed E2F1 - nei campioni di midollo osseo e la risposta al trattamento, in particolare l'ORR dopo due cicli di terapia. Queste analisi mirano a identificare potenziali biomarcatori molecolari predittivi della risposta ai regimi a base di selinexor.

Statistical Analysis:

Tutti i dati sono gestiti utilizzando un sistema di doppio inserimento dati per garantire accuratezza e integrità. Le analisi statistiche vengono eseguite utilizzando Excel 2019 e SPSS versione 26.0. Le variabili continue vengono prima valutate per la normalità utilizzando il test di Shapiro-Wilk e i grafici Q-Q. Le variabili distribuite normalmente sono riassunte utilizzando media, deviazione standard, mediana, valori minimi e massimi, mentre le variabili non distribuite normalmente sono descritte utilizzando mediana e intervallo interquartile (IQR), insieme a valori minimi e massimi. Le variabili categoriali sono presentate come frequenze e percentuali.

Le caratteristiche demografiche e cliniche basali sono riassunte in modo descrittivo. Il completamento dello studio, inclusi ritiri e abbandoni, è documentato e analizzato in dettaglio. L'analisi di regressione logistica viene utilizzata per valutare i fattori associati all'ORR. Gli esiti di sopravvivenza (PFS e OS) sono stimati utilizzando il metodo di Kaplan-Meier. Tutti i test statistici sono bilaterali e un valore P <0,05 è considerato statisticamente significativo, salvo diversa specificazione.

Ethics and Study Timeline:

Questo studio è condotto in conformità con i principi dell'etica medica e dei requisiti normativi pertinenti. Tutti i partecipanti forniscono un consenso informato scritto prima dell'inclusione. L'arruolamento dei pazienti è programmato da gennaio 2026 a gennaio 2027, con l'analisi finale dei dati prevista per il 2027. La durata totale dello studio è di 2 anni.

Conclusion:

Questo studio prospettico multicentrico mira a indagare il ruolo predittivo del profilo di espressione multigenica nel determinare la risposta alla terapia a base di selinexor nel RRMM. I risultati dovrebbero facilitare lo sviluppo di strategie terapeutiche personalizzate e migliorare gli esiti clinici in questa popolazione di pazienti impegnativa.