Voorspellen van respons op op selinexor gebaseerde therapie bij recidiverend/refractair multipel myeloom: een multicenter prospectieve studie

Achtergrond:

Recidiverend/refractair multipel myeloom (RRMM) blijft een ongeneeslijke hematologische maligniteit gekenmerkt door clonale heterogeniteit en progressieve medicatieresistentie. Hoewel selinexor-gebaseerde regimes veelbelovende klinische activiteit hebben getoond in zwaar voorbehandelde patiënten, varieert de behandelingsrespons aanzienlijk tussen individuen. De identificatie van betrouwbare voorspellende biomarkers is daarom essentieel om patiëntselectie te optimaliseren en therapeutische resultaten te verbeteren. Opkomend bewijs suggereert dat genexpressieprofielen waardevolle inzichten kunnen bieden in behandelsensitiviteit. Deze studie heeft tot doel de voorspellende waarde van differentiële multigenexpressie voor respons op selinexor-gebaseerde therapie bij patiënten met RRMM te evalueren.

Methoden:

Dit is een multicenter, prospectieve klinische studie met in totaal 127 patiënten met RRMM. In aanmerking komende deelnemers zijn ≥18 jaar oud, hebben een bevestigde diagnose multipel myeloom volgens de International Myeloma Working Group (IMWG)-criteria, en hebben 2-4 eerdere therapielijnen ontvangen. Alle patiënten geven schriftelijke geïnformeerde toestemming vóór inclusie.

Belangrijke uitsluitingscriteria omvatten: onopgeloste toxiciteiten van eerdere chemotherapie, aanwezigheid van andere actieve maligniteiten of ernstige systemische ziekten die de studieresultaten kunnen beïnvloeden, eerdere beenmergtransplantatie of therapieën die het beenmergmicroomgeving of immuunfunctie beïnvloeden binnen 6 maanden vóór studie-insluiting, bekende overgevoeligheid voor selinexor of verwante middelen (bijv. ixazomib), HIV-infectie, zwangerschap of lactatie, deelname aan een andere klinische studie binnen 30 dagen vóór inclusie of tijdens de studieperiode, en onvermogen om aan studieprocedures te voldoen vanwege psychiatrische of andere aandoeningen.

Alle geïncludeerde patiënten ontvangen een selinexor-gebaseerd combinatieregime bestaande uit selinexor oraal toegediend in een dosering van 60 mg eenmaal per week (dag 1 van elke week) in combinatie met standaard therapeutische middelen. Elke behandelingscyclus wordt gedefinieerd als 28 dagen. Behandelingsrespons wordt elke twee cycli geëvalueerd middels beenmergonderzoek, kwantificering van M-proteïne, en beeldvormende onderzoeken waar van toepassing. Na voltooiing van de behandeling worden patiënten elke 3 maanden opgevolgd gedurende een totale duur van 2 jaar.

Eindpunten:

Het primaire eindpunt is de algehele responsratio (ORR) na twee cycli van selinexor-gebaseerde therapie. Secundaire eindpunten omvatten progressievrije overleving (PFS), algehele overleving (OS), en veiligheidsprofiel. Veiligheidsbeoordelingen worden uitgevoerd volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versie 5.0.

Exploratieve eindpunten richten zich op de associatie tussen de expressieniveaus van kandidaatgenen - waaronder hnRNPU, IRF3, ALB2RP, ZBTB17, ATRX, ABCC4, ASB8, en E2F1 - in beenmergmonsters en behandelingsrespons, met name ORR na twee cycli therapie. Deze analyses hebben tot doel potentiële moleculaire biomarkers te identificeren die respons op selinexor-gebaseerde regimes voorspellen.

Statistische Analyse:

Alle data worden beheerd met een dubbel data-invoersysteem om nauwkeurigheid en integriteit te waarborgen. Statistische analyses worden uitgevoerd met Excel 2019 en SPSS versie 26.0. Continue variabelen worden eerst beoordeeld op normaliteit met de Shapiro-Wilk test en Q-Q plots. Normaal verdeelde variabelen worden samengevat met gemiddelde, standaarddeviatie, mediaan, minimum- en maximumwaarden, terwijl niet-normaal verdeelde variabelen worden beschreven met mediaan en interkwartielbereik (IQR), samen met minimum- en maximumwaarden. Categorische variabelen worden gepresenteerd als frequenties en percentages.

Baseline demografische en klinische kenmerken worden beschrijvend samengevat. Studievoltooiing, inclusief terugtrekkingen en uitvallers, wordt gedocumenteerd en gedetailleerd geanalyseerd. Logistische regressieanalyse wordt gebruikt om factoren geassocieerd met ORR te evalueren. Overlevingsuitkomsten (PFS en OS) worden geschat met de Kaplan-Meier methode. Alle statistische toetsen zijn tweezijdig, en een P-waarde <0,05 wordt als statistisch significant beschouwd tenzij anders gespecificeerd.

Ethische Aspecten en Studietijdlijn:

Deze studie wordt uitgevoerd in overeenstemming met de principes van medische ethiek en relevante regelgevende vereisten. Alle deelnemers geven schriftelijke geïnformeerde toestemming vóór inclusie. Patiëntinclusie is gepland van januari 2026 tot januari 2027, met definitieve data-analyse verwacht in 2027. De totale studieduur is 2 jaar.

Conclusie:

Deze multicenter prospectieve studie heeft tot doel de voorspellende rol van multigenexpressieprofielen te onderzoeken bij het bepalen van respons op selinexor-gebaseerde therapie bij RRMM. De bevindingen worden verwacht de ontwikkeling van gepersonaliseerde behandelstrategieën te vergemakkelijken en klinische resultaten in deze uitdagende patiëntenpopulatie te verbeteren.