Vorhersage des Ansprechens auf Selinexor-basierte Therapie bei rezidivierendem/refraktärem multiplen Myelom: Eine multizentrische prospektive Studie

Hintergrund:

Rezidiviertes/refraktäres multiples Myelom (RRMM) bleibt eine unheilbare hämatologische Malignität, die durch klonale Heterogenität und fortschreitende Medikamentenresistenz gekennzeichnet ist. Obwohl Selinexor-basierte Regime bei schwer vorbehandelten Patienten ermutigende klinische Aktivität gezeigt haben, variiert das Ansprechen auf die Behandlung zwischen den Individuen erheblich. Die Identifizierung zuverlässiger prädiktiver Biomarker ist daher entscheidend, um die Patientenauswahl zu optimieren und die Behandlungsergebnisse zu verbessern. Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Genexpressionsprofile wertvolle Einblicke in die Therapieempfindlichkeit liefern können. Diese Studie zielt darauf ab, den prädiktiven Wert differentieller Multigenexpression für das Ansprechen auf Selinexor-basierte Therapie bei Patienten mit RRMM zu bewerten.

Methoden:

Dies ist eine multizentrische, prospektive klinische Studie, die insgesamt 127 Patienten mit RRMM einschließt. Teilnahmeberechtigte sind ≥18 Jahre alt, haben eine bestätigte Diagnose eines multiplen Myeloms gemäß den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) und haben 2-4 vorherige Therapielinien erhalten. Alle Patienten geben vor der Einschreibung eine schriftliche Einwilligungserklärung ab.

Wichtige Ausschlusskriterien sind: ungelöste Toxizitäten aus vorheriger Chemotherapie, Vorliegen anderer aktiver Malignome oder schwerer systemischer Erkrankungen, die die Studienergebnisse beeinträchtigen könnten, Knochenmarktransplantation oder Therapien, die das Knochenmarkmikromilieu oder die Immunfunktion innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt beeinflussen, bekannte Überempfindlichkeit gegen Selinexor oder verwandte Wirkstoffe (z.B. Ixazomib), HIV-Infektion, Schwangerschaft oder Stillzeit, Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung oder während des Studienzeitraums, und Unfähigkeit, die Studienabläufe aufgrund psychiatrischer oder anderer Erkrankungen einzuhalten.

Alle eingeschlossenen Patienten erhalten ein Selinexor-basiertes Kombinationsregime, bestehend aus Selinexor, das oral in einer Dosis von 60 mg einmal wöchentlich (Tag 1 jeder Woche) verabreicht wird, in Kombination mit Standardtherapeutika. Jeder Behandlungszyklus ist als 28 Tage definiert. Das Therapieansprechen wird alle zwei Zyklen mittels Knochenmarkuntersuchung, Quantifizierung von M-Protein und gegebenenfalls bildgebenden Verfahren bewertet. Nach Abschluss der Behandlung werden die Patienten alle 3 Monate für insgesamt 2 Jahre nachbeobachtet.

Endpunkte:

Der primäre Endpunkt ist die Gesamtansprechrate (ORR) nach zwei Zyklen Selinexor-basierter Therapie. Sekundäre Endpunkte umfassen progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS) und das Sicherheitsprofil. Sicherheitsbewertungen werden gemäß der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 5.0, durchgeführt.

Explorative Endpunkte konzentrieren sich auf den Zusammenhang zwischen den Expressionsniveaus von Kandidatengenen – einschließlich hnRNPU, IRF3, ALB2RP, ZBTB17, ATRX, ABCC4, ASB8 und E2F1 – in Knochenmarkproben und dem Therapieansprechen, insbesondere der ORR nach zwei Therapiezyklen. Diese Analysen zielen darauf ab, potenzielle molekulare Biomarker zu identifizieren, die das Ansprechen auf Selinexor-basierte Regime vorhersagen können.

Statistische Analyse:

Alle Daten werden mit einem doppelten Dateneingabesystem verwaltet, um Genauigkeit und Integrität zu gewährleisten. Statistische Analysen werden mit Excel 2019 und SPSS Version 26.0 durchgeführt. Kontinuierliche Variablen werden zunächst mittels Shapiro-Wilk-Test und Q-Q-Plots auf Normalverteilung geprüft. Normalverteilte Variablen werden mit Mittelwert, Standardabweichung, Median, Minimum- und Maximumwerten zusammengefasst, während nicht-normalverteilte Variablen mit Median und Interquartilsabstand (IQR) sowie Minimum- und Maximumwerten beschrieben werden. Kategoriale Variablen werden als Häufigkeiten und Prozentsätze dargestellt.

Basisdemografische und klinische Merkmale werden deskriptiv zusammengefasst. Der Studienabschluss, einschließlich Rückzüge und Abbrüche, wird detailliert dokumentiert und analysiert. Logistische Regressionsanalyse wird verwendet, um mit der ORR assoziierte Faktoren zu bewerten. Überlebensendpunkte (PFS und OS) werden mit der Kaplan-Meier-Methode geschätzt. Alle statistischen Tests sind zweiseitig, und ein P-Wert <0,05 wird, sofern nicht anders angegeben, als statistisch signifikant betrachtet.

Ethik und Studienzeitplan:

Diese Studie wird gemäß den Prinzipien der medizinischen Ethik und relevanten regulatorischen Anforderungen durchgeführt. Alle Teilnehmer geben vor der Einschreibung eine schriftliche Einwilligungserklärung ab. Die Patientenrekrutierung ist von Januar 2026 bis Januar 2027 geplant, wobei die endgültige Datenanalyse voraussichtlich 2027 abgeschlossen sein wird. Die gesamte Studiendauer beträgt 2 Jahre.

Schlussfolgerung:

Diese multizentrische prospektive Studie zielt darauf ab, die prädiktive Rolle von Multigenexpressionsprofilen bei der Bestimmung des Ansprechens auf Selinexor-basierte Therapie bei RRMM zu untersuchen. Die Ergebnisse sollen die Entwicklung personalisierter Behandlungsstrategien erleichtern und die klinischen Ergebnisse in dieser herausfordernden Patientengruppe verbessern.