Prediktion av respons på Selinexor-baserad terapi vid recidiverande/refraktär multipel myelom: En prospektiv multicentersstudie

Bakgrund:

Återfallande/refraktär multipelt myelom (RRMM) förblir en obotlig hematologisk malignitet som kännetecknas av klonal heterogenitet och progressiv läkemedelsresistens. Även om selinexor-baserade behandlingsregimer har visat uppmuntrande klinisk aktivitet hos tungt förbehandlade patienter, varierar behandlingsresponsen betydligt mellan individer. Identifiering av tillförlitliga prediktiva biomarkörer är därför avgörande för att optimera patienturval och förbättra behandlingsresultat. Ny forskning tyder på att genuttrycksprofilering kan ge värdefulla insikter om behandlingskänslighet. Denna studie syftar till att utvärdera det prediktiva värdet av differentiellt multigenuttryck för respons på selinexor-baserad terapi hos patienter med RRMM.

Metoder:

Detta är en multicentrisk, prospektiv klinisk studie som inkluderar totalt 127 patienter med RRMM. Behöriga deltagare är ≥18 år, har en bekräftad diagnos av multipelt myelom baserat på International Myeloma Working Group (IMWG)-kriterier och har fått 2-4 tidigare behandlingslinjer. Alla patienter ger skriftligt informerat samtycke före inkludering.

Viktiga exklusionskriterier inkluderar: olösta toxiciteter från tidigare kemoterapi, förekomst av andra aktiva maligniteter eller allvarliga systemiska sjukdomar som kan påverka studieutfallen, tidigare benmärgstransplantation eller behandlingar som påverkar benmärgens mikromiljö eller immunfunktion inom 6 månader före studiestart, känd överkänslighet mot selinexor eller relaterade substanser (t.ex. ixazomib), HIV-infektion, graviditet eller amning, deltagande i en annan klinisk prövning inom 30 dagar före inkludering eller under studieperioden samt oförmåga att följa studieprocedurer på grund av psykiska eller andra tillstånd.

Alla inkluderade patienter får en selinexor-baserad kombinationsbehandling som består av selinexor administrerat oralt i en dos av 60 mg en gång per vecka (dag 1 varje vecka) i kombination med standardterapeutiska agenser. Varje behandlingscykel definieras som 28 dagar. Behandlingsrespons utvärderas varannan cykel med benmärgsundersökning, kvantifiering av M-protein och bilddiagnostik vid behov. Efter avslutad behandling följs patienterna upp var 3:e månad under totalt 2 år.

Endpunkter:

Primär endpoint är overall response rate (ORR) efter två cykler av selinexor-baserad terapi. Sekundära endpunkter inkluderar progression-free survival (PFS), overall survival (OS) och säkerhetsprofil. Säkerhetsutvärderingar utförs enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 5.0.

Explorativa endpunkter fokuserar på sambandet mellan uttrycksnivåerna av kandidatgener – inklusive hnRNPU, IRF3, ALB2RP, ZBTB17, ATRX, ABCC4, ASB8 och E2F1 – i benmärgsprover och behandlingsrespons, särskilt ORR efter två behandlingscykler. Dessa analyser syftar till att identifiera potentiella molekylära biomarkörer som predikterar respons på selinexor-baserade behandlingsregimer.

Statistisk analys:

All data hanteras med ett dubbelt datainmatningssystem för att säkerställa noggrannhet och integritet. Statistiska analyser utförs med Excel 2019 och SPSS version 26.0. Kontinuerliga variabler bedöms först för normalitet med Shapiro-Wilk-test och Q-Q-plot. Normalfördelade variabler sammanfattas med medelvärde, standardavvikelse, median, minimum och maximum, medan icke-normalfördelade variabler beskrivs med median och interkvartilavstånd (IQR) samt minimum- och maximumvärden. Kategoriska variabler presenteras som frekvenser och procent.

Baslinjedemografiska och kliniska egenskaper sammanfattas deskriptivt. Studieavslut, inklusive avbrott och utfall, dokumenteras och analyseras i detalj. Logistisk regressionsanalys används för att utvärdera faktorer associerade med ORR. Överlevnadsutfall (PFS och OS) beräknas med Kaplan-Meier-metoden. Alla statistiska tester är tvåsidiga, och ett P-värde <0,05 anses statistiskt signifikant om inget annat anges.

Etik och studietidsplan:

Denna studie genomförs i enlighet med medicinsk etiks principer och relevanta regelverk. Alla deltagare ger skriftligt informerat samtycke före inkludering. Patientinkludering är planerad från januari 2026 till januari 2027, med slutlig dataanalys förväntad att slutföras under 2027. Total studieperiod är 2 år.

Slutsats:

Denna multicentriska prospektiva studie syftar till att undersöka den prediktiva rollen av multigenuttrycksprofilering för att bestämma respons på selinexor-baserad terapi vid RRMM. Resultaten förväntas underlätta utvecklingen av personanpassade behandlingsstrategier och förbättra kliniska utfall i denna utmanande patientpopulation.