Prever a Resposta à Terapia com Base em Selinexor no Mieloma Múltiplo Recorrente/Refratário: Um Estudo Prospectivo Multicêntrico

Antecedentes:

O mieloma múltiplo recidivante/refratário (RRMM) continua a ser uma neoplasia hematológica incurável caracterizada por heterogeneidade clonal e resistência progressiva aos fármacos. Embora os regimes baseados em selinexor tenham demonstrado atividade clínica encorajadora em doentes muito pré-tratados, a resposta ao tratamento varia significativamente entre indivíduos. A identificação de biomarcadores preditivos fiáveis é, portanto, essencial para otimizar a seleção de doentes e melhorar os resultados terapêuticos. Evidências emergentes sugerem que o perfil de expressão génica pode fornecer informações valiosas sobre a sensibilidade ao tratamento. Este estudo visa avaliar o valor preditivo da expressão multigénica diferencial para a resposta à terapia baseada em selinexor em doentes com RRMM.

Métodos:

Este é um estudo clínico prospetivo multicêntrico que recrutou um total de 127 doentes com RRMM. Os participantes elegíveis têm idade ≥18 anos, têm um diagnóstico confirmado de mieloma múltiplo com base nos critérios do Grupo Internacional de Trabalho do Mieloma (IMWG) e receberam 2-4 linhas de terapia prévias. Todos os doentes fornecem consentimento informado por escrito antes da inclusão.

Os principais critérios de exclusão incluem: toxicidades não resolvidas de quimioterapia prévia, presença de outras neoplasias ativas ou doenças sistémicas graves que possam interferir com os resultados do estudo, transplante de medula óssea prévio ou terapias que afetem o microambiente da medula óssea ou a função imunitária nos 6 meses anteriores à entrada no estudo, hipersensibilidade conhecida ao selinexor ou agentes relacionados (por exemplo, ixazomib), infeção por VIH, gravidez ou lactação, participação em outro ensaio clínico nos 30 dias anteriores à inscrição ou durante o período do estudo, e incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo devido a condições psiquiátricas ou outras.

Todos os doentes incluídos recebem um regime de combinação baseado em selinexor que consiste em selinexor administrado por via oral numa dose de 60 mg uma vez por semana (Dia 1 de cada semana) em combinação com agentes terapêuticos padrão. Cada ciclo de tratamento é definido como 28 dias. A resposta ao tratamento é avaliada a cada dois ciclos utilizando exame da medula óssea, quantificação da proteína M, e estudos de imagem, quando apropriado. Após a conclusão do tratamento, os doentes são acompanhados a cada 3 meses durante um período total de 2 anos.

Endpoints:

O endpoint primário é a taxa de resposta global (ORR) após dois ciclos de terapia baseada em selinexor. Os endpoints secundários incluem sobrevivência livre de progressão (PFS), sobrevivência global (OS) e perfil de segurança. As avaliações de segurança são realizadas de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE), versão 5.0.

Os endpoints exploratórios focam-se na associação entre os níveis de expressão de genes candidatos — incluindo hnRNPU, IRF3, ALB2RP, ZBTB17, ATRX, ABCC4, ASB8 e E2F1 — em amostras de medula óssea e a resposta ao tratamento, particularmente a ORR após dois ciclos de terapia. Estas análises visam identificar potenciais biomarcadores moleculares preditivos da resposta a regimes baseados em selinexor.

Análise Estatística:

Todos os dados são geridos utilizando um sistema de dupla entrada para garantir precisão e integridade. As análises estatísticas são realizadas utilizando o Excel 2019 e o SPSS versão 26.0. As variáveis contínuas são primeiro avaliadas quanto à normalidade utilizando o teste de Shapiro-Wilk e gráficos Q-Q. Variáveis com distribuição normal são resumidas utilizando média, desvio padrão, mediana, valores mínimos e máximos, enquanto variáveis com distribuição não normal são descritas utilizando mediana e intervalo interquartil (IQR), juntamente com valores mínimos e máximos. Variáveis categóricas são apresentadas como frequências e percentagens.

As características demográficas e clínicas basais são resumidas descritivamente. A conclusão do estudo, incluindo retiradas e desistências, é documentada e analisada em detalhe. A análise de regressão logística é utilizada para avaliar fatores associados à ORR. Os resultados de sobrevivência (PFS e OS) são estimados utilizando o método de Kaplan-Meier. Todos os testes estatísticos são bilaterais, e um valor de P <0,05 é considerado estatisticamente significativo, salvo indicação em contrário.

Ética e Cronograma do Estudo:

Este estudo é conduzido de acordo com os princípios da ética médica e requisitos regulamentares relevantes. Todos os participantes fornecem consentimento informado por escrito antes da inclusão. O recrutamento de doentes está programado de janeiro de 2026 a janeiro de 2027, com a análise final de dados prevista para ser concluída em 2027. A duração total do estudo é de 2 anos.

Conclusão:

Este estudo prospetivo multicêntrico visa investigar o papel preditivo do perfil de expressão multigénica na determinação da resposta à terapia baseada em selinexor no RRMM. Espera-se que os resultados facilitem o desenvolvimento de estratégias de tratamento personalizadas e melhorem os resultados clínicos nesta população de doentes desafiadora.