Predikce odpovědi na terapii založenou na Selinexoru u relabujícího/refrakterního mnohočetného myelomu: Multicentrická prospektivní studie

Pozadí:

Relabující/refrakterní mnohočetný myelom (RRMM) zůstává nevyléčitelným hematologickým malignitou charakterizovanou klonální heterogenitou a progresivní lékovou rezistencí. Ačkoli režimy založené na selinexoru prokázaly povzbudivou klinickou aktivitu u intenzivně předléčených pacientů, léčebná odpověď se mezi jednotlivci výrazně liší. Identifikace spolehlivých prediktivních biomarkerů je proto nezbytná pro optimalizaci výběru pacientů a zlepšení terapeutických výsledků. Nové důkazy naznačují, že profilování genové exprese může poskytnout cenné poznatky o citlivosti na léčbu. Tato studie si klade za cíl vyhodnotit prediktivní hodnotu diferenciální multigenové exprese pro odpověď na léčbu založenou na selinexor u pacientů s RRMM.

Metody:

Toto je multicentrická, prospektivní klinická studie, která zahrnuje celkem 127 pacientů s RRMM. Zúčastnění musí být ve věku ≥18 let, mít potvrzenou diagnózu mnohočetného myelomu podle kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro myelom (IMWG) a musí být předtím léčeni 2–4 linie terapie. Všichni pacienti před zařazením do studie poskytují písemný informovaný souhlas.

Klíčová vylučovací kritéria zahrnují: nevyřešené toxicity z předchozí chemoterapie, přítomnost jiných aktivních malignit nebo závažných systémových onemocnění, která mohou ovlivnit výsledky studie, předchozí transplantaci kostní dřeně nebo terapie ovlivňující mikroprostředí kostní dřeně nebo imunitní funkci do 6 měsíců před zařazením do studie, známou přecitlivělost na selinexor nebo související látky (např. ixazomib), infekci HIV, těhotenství nebo kojení, účast v jiné klinické studii do 30 dnů před zařazením nebo během trvání studie a neschopnost dodržovat studijní postupy z důvodu psychiatrických nebo jiných stavů.

Všichni zařazení pacienti dostávají kombinovaný režim založený na selinexoru, který se skládá z perorálně podávaného selinexoru v dávce 60 mg jednou týdně (1. den každého týdne) v kombinaci se standardními terapeutickými látkami. Každý léčebný cyklus je definován jako 28 dní. Léčebná odpověď je hodnocena každé dva cykly pomocí vyšetření kostní dřeně, kvantifikace M-proteinu a zobrazovacích studií, pokud je to vhodné. Po ukončení léčby jsou pacienti sledováni každé 3 měsíce po dobu celkem 2 let.

Koncové body:

Primárním koncovým bodem je celková míra odpovědi (ORR) po dvou cyklech terapie založené na selinexor. Sekundární koncové body zahrnují přežití bez progrese (PFS), celkové přežití (OS) a bezpečnostní profil. Hodnocení bezpečnosti se provádí podle Společné terminologie pro nežádoucí příhody (CTCAE), verze 5.0.

Explorativní koncové body se zaměřují na asociaci mezi hladinami exprese kandidátních genů – včetně hnRNPU, IRF3, ALB2RP, ZBTB17, ATRX, ABCC4, ASB8 a E2F1 – ve vzorcích kostní dřeně a léčebnou odpovědí, zejména ORR po dvou cyklech terapie. Tyto analýzy si kladou za cíl identifikovat potenciální molekulární biomarkery prediktivní pro odpověď na režimy založené na selinexor.

Statistická analýza:

Všechna data jsou spravována pomocí systému dvojitého zadávání dat, aby byla zajištěna přesnost a integrita. Statistické analýzy se provádějí pomocí Excel 2019 a SPSS verze 26.0. Spojité proměnné jsou nejprve testovány na normalitu pomocí Shapiro-Wilkova testu a Q-Q grafů. Normálně rozdělené proměnné jsou shrnuty pomocí průměru, směrodatné odchylky, mediánu, minimální a maximální hodnoty, zatímco nenormálně rozdělené proměnné jsou popsány pomocí mediánu a interkvartilního rozsahu (IQR) spolu s minimální a maximální hodnotou. Kategorické proměnné jsou prezentovány jako frekvence a procenta.

Základní demografické a klinické charakteristiky jsou shrnuty deskriptivně. Dokončení studie, včetně odstoupení a vyřazení, je podrobně dokumentováno a analyzováno. K hodnocení faktorů spojených s ORR se používá logistická regresní analýza. Výsledky přežití (PFS a OS) jsou odhadnuty pomocí Kaplan-Meierovy metody. Všechny statistické testy jsou oboustranné a P-hodnota <0,05 je považována za statisticky významnou, pokud není uvedeno jinak.

Etika a časový plán studie:

Tato studie je prováděna v souladu se zásadami lékařské etiky a příslušnými regulačními požadavky. Všichni účastníci před zařazením poskytují písemný informovaný souhlas. Zařazování pacientů je naplánováno od ledna 2026 do ledna 2027, přičemž konečná analýza dat by měla být dokončena v roce 2027. Celková doba trvání studie je 2 roky.

Závěr:

Tato multicentrická prospektivní studie si klade za cíl prozkoumat prediktivní roli profilování multigenové exprese při určování odpovědi na léčbu založenou na selinexor u RRMM. Očekává se, že výsledky usnadní vývoj personalizovaných léčebných strategií a zlepší klinické výsledky u této náročné populace pacientů.