Sikkerhed og farmakodynamik af QH103-celleinjektion i behandlingen af patienter med recidiverende/refraktære antistofmedierede neurologiske autoimmune sygdomme.

Almindelige inklusionskriterier:

1. Alder 18-75 år (inklusiv), alle køn.
2. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og mandlige forsøgspersoner med partnere i den fødedygtige alder skal anvende medicinsk godkendt prævention eller praktisere afholdenhed under studiebehandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter afslutningen af studiebehandlingen. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serum HCG-test inden for 7 dage før studieindskrivning og må ikke amme.
3. Forsøgspersonens forventede overlevelse, efter forsøgslederens bedømmelse, er ≥12 uger.
4. Frivilligt deltage i dette forsøg og underskrive informeret samtykkeerklæringen.

Sygdomsspecifikke inklusionskriterier:

1、Multipel sklerose (MS): Klinisk bekræftet som progressiv MS (inkluderet primær progressiv PPMS eller sekundær progressiv SPMS) eller recidiverende-remitterende MS (RMS) ifølge de reviderede 2017 McDonald-kriterier. Invaliditetsstatus ved screening skal opfylde en EDSS-score på 2-7 (inklusiv). For deltagere med RMS, på trods af standardiseret brug af DMT'er, skal de have dokumenteret bevis, der opfylder en af følgende betingelser før underskrivelse af informeret samtykke:

1. To recidiver blev registreret inden for de første 2 år af screening;
2. Et recidiv blev registreret inden for det første år før screening;
3. Vælg resultaterne af Gd-forstærkede MR-skanninger, der var positive inden for det foregående år (hvis der ikke er registreret en positiv Gd-forstærket scanning i det foregående år, kan resultaterne af screenings MR-skanningen anvendes).

2、Neuromyelitis optica spektrumforstyrrelse (NMOSD): Deltagere med AQP4-antistofpositiv NMOSD, der opfylder 2015 IPND NMOSD-diagnosekriterierne, og opfylder en af følgende:

1. Behandling med mindst ét immundæmpende middel i over 1 år, eller intolerance over for immundæmpende behandling, med suboptimal symptomatisk kontrol.
2. Mindst 2 dokumenterede recidiver inden for de sidste 12 måneder, eller 3 dokumenterede recidiver inden for de sidste 24 måneder med mindst 1 recidiv forekommet inden for de 12 måneder før screening.

3、Autoimmun encefalitis (AE): Deltagere med en klinisk diagnose af autoimmun encefalitis baseret på 2016 Internationale Diagnosekriterier, der opfylder alle følgende krav:

1. Positiv for mindst én relevant autoantistof;
2. Utilstrækkelig symptomatisk kontrol med eller intolerance over for tidligere standardiseret behandling med glukokortikoider og mindst ét immundæmpende/immunmodulerende middel (inkluderet CD20 monoklonal antistof);
3. Et episode af autoimmun encefalitis inden for 3 måneder før underskrivelse af informeret samtykkeerklæringen;
4. Invaliditetsstatus ved screening, der opfylder en modificeret Rankin-skala (mRS) score ≥ 2 eller en CASE-score ≥ 4.

4、Kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati (CIDP): Deltagere diagnosticeret med antistofpositiv CIDP ifølge 2021 EAN/PNS-diagnosekriterierne, med en INCAT Disability Scale totalscore mellem 2 og 9, og opfylder en af følgende:

1. Utilstrækkelig symptomatisk kontrol på trods af standardiseret brug af mindst én første-linje terapi (kortikosteroider, intravenøs immunoglobulin eller plasmaudskiftning) i over 3 måneder;
2. Intolerance over for kortikosteroider, intravenøs immunoglobulin og plasmaudskiftning på grund af bivirkninger eller andre årsager.

5、Myasthenia gravis (MG): Deltagere diagnosticeret med antistofpositiv MGFA klasse II-IV Myasthenia gravis ifølge 2020 MGFA-diagnosekriterierne, med en Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) profil (Bilag 6) totalscore ≥ 6, og opfylder en af følgende:

1. Standardiseret behandling med mindst ét immundæmpende middel i over 1 år, med en af følgende indikerende utilstrækkelig kontrol: (1) vedvarende svaghed, der påvirker dagligdagen, (2) forværring af MG-symptomer og/eller kriseepisoder på trods af standardbehandling, eller (3) intolerance over for immundæmpende terapi;
2. Kræver vedligeholdelsesterapi med plasmaudskiftning eller intravenøs immunoglobulin.

6、Anti-Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein Immunoglobulin G Antistof----- - Associeret Sygdom (MOGAD): Deltagere med en klinisk diagnose af MOGAD baseret på 2023 Internationale MOGAD Diagnosekriterier, der opfylder alle følgende:

1. Positiv for MOG-autoantistof via cellebaseret assay (CBA);
2. Invaliditetsstatus ved screening, der opfylder en modificeret Rankin-skala (mRS) score ≥ 2.
3. Utilstrækkelig symptomatisk kontrol med eller intolerance over for tidligere standardiseret behandling med glukokortikoider og mindst ét immundæmpende/immunmodulerende middel (inkluderet CD20 monoklonal antistof).

7、Idiopatiske inflammatoriske myopatier (IIM): Patienter klinisk diagnosticeret med refraktær, antistofpositiv idiopatisk inflammatorisk myopati (IIM) baseret på 2017 European Alliance of Associations for Rheumatology/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) klassifikationskriterier. Ved screening skal mindst ét muskel-enzym (CK, AST, ALT, ALD, LDH) være ≥1,5 gange den øvre normale grænse (ULN); ELLER Cutaneous Dermatomyositis Disease Area and Severity Index (CDASI) for dermatomyositis skal være ≥6 (Bilag 7); ELLER der skal være tegn på aktiv myositis inden for de sidste 6 måneder fra mindst en af følgende: MR, elektromyografi eller muskelbiopsi. Patienten skal teste positiv for mindst én myositis-specifik antistof (MSA), myositis-associeret antistof (MAA) eller antikerneantistof (ANA). Desuden skal de opfylde et af følgende kriterier:

1. Behandling med kortikosteroider i mindst 1 måned, kombineret med standardiseret brug af mindst ét immundæmpende/immunmodulerende middel (f.eks. azathioprin, methotrexat, mycophenolat mofetil, cyclosporin, tacrolimus, cyclophosphamid, leflunomid, intravenøs immunoglobulin, etc.) i over 3 måneder, resulterende i utilstrækkelig symptomatisk kontrol.
2. Intolerance over for de ovennævnte konventionelle behandlingsregimer på grund af bivirkninger eller andre årsager.

Eksklusionskriterier:

1. Historie med svær lægemiddelallergi eller allergisk diatese.
2. Tilstedeværelse af eller mistanke om ukontrolleret eller behandlingskrævende svampe-, bakterie-, virus- eller anden infektion.

3. Organfunktion, der ikke opfylder følgende krav (undtagen for abnormiteter forårsaget af den autoimmune sygdom selv):

   1. Knoglemarvsfunktion: Hvidt blodlegeme tælling ≥1×10⁹/L; absolut neutrofil tælling ≥1×10⁹/L (ingen behandling med kolonistimulerende faktorer inden for 2 uger før testen); hæmoglobin ≥60 g/L.
   2. Leverfunktion: ALT ≤3×ULN (undtagen hvis forhøjet på grund af inflammatorisk myopati); AST ≤3×ULN (undtagen hvis forhøjet på grund af inflammatorisk myopati); Indirekte bilirubin (IBIL) ≤1,5×ULN (undtagen for Gilberts syndrom); Total bilirubin ≤3,0×ULN.
   3. Nyrefunktion: Kreatinin clearance (CrCl) ≥30 mL/min (eGFR ≥30 mL/min/1,73m²) (beregnet ved Cockcroft-Gault formel, undtagen for akutte fald i CrCl på grund af sygdommen selv).
   4. Koagulationsfunktion: International normaliseret ratio (INR) ≤1,5×ULN; Prothrombin tid (PT) ≤1,5×ULN.
   5. Hjertefunktion: Venstre ventrikulær udstødningsfraktion (LVEF) ≥55% og ingen klinisk signifikant hjertesygdom.
4. Forsøgspersoner med en historie, der indikerer medfødt immunoglobulinmangel.
5. Historie med aktiv/uløst ondartet svulst inden for de sidste 5 år.
6. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B kerneantistof (HBcAb) med perifert blod HBV DNA titer over detektionsgrænsen; positive for hepatitis C virus (HCV) antistof med påviselig perifert blod HCV RNA; positive for humant immundefektvirus (HIV) antistof; eller positive for Treponema pallidum serologi.
7. Historie med bestemt psykiatrisk lidelse eller historie med substansmisbrug involverende psykotrope lægemidler, der ikke kan ophøres.
8. Deltagelse i ethvert andet klinisk forsøg inden for 3 måneder før indskrivning.
9. Tidligere behandling med CAR-T celleterapi.
10. Historie med svære bivirkninger til cyclophosphamid eller fludarabin.
11. Historie med andre autoimmune sygdomme (f.eks. Crohns sygdom, systemisk lupus erythematosus), der inden for de sidste 2 år har resulteret i endorganskade eller krævet systemisk immunsuppressiv terapi (undtagen de sygdomspopulationer specificeret for indskrivning i studiet).
12. Myasthenia gravis krise ikke effektivt kontrolleret inden for 2 uger før indskrivning.
13. Historie med cerebrovaskulær ulykke, inkluderet forbigående iskæmisk anfald eller slagtilfælde, inden for 6 måneder før indskrivning.
14. Mandlige eller kvindelige deltagere, der ikke er villige til at praktisere prævention fra tidspunktet for informeret samtykke indtil 6 måneder efter behandlingsafslutning.
15. Enhver medicinsk tilstand, der kan forstyrre vurderingen af sikkerheden eller effektiviteten af studiebehandlingen.
16. Historie med symptomatisk dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før indskrivning, der kræver systemisk antikoagulationsbehandling.
17. Enhver anden tilstand, der efter forsøgslederens bedømmelse gør forsøgspersonen uegnet til deltagelse i dette studie.