Bezpečnost a farmakodynamika injekce buněk QH103 při léčbě pacientů s relabujícími/refrakterními protilátkami zprostředkovanými neurologickými autoimunitními onemocněními.

Běžná kritéria pro zařazení:

1. Věk 18–75 let (včetně), jakéhokoliv pohlaví.
2. Ženské subjekty plodného věku a mužští subjekty s partnery plodného věku musí během studijního léčebného období a po dobu alespoň 6 měsíců po ukončení studijní léčby používat lékařsky schválenou antikoncepci nebo praktikovat abstinenci. Ženské subjekty plodného věku musí mít negativní test na sérový HCG do 7 dnů před zařazením do studie a nesmí kojit.
3. Očekávaná délka života subjektu, podle posouzení vyšetřovatele, je ≥12 týdnů.
4. Dobrovolná účast v této zkoušce a podepsání informovaného souhlasu.

Onemocnění specifická kritéria pro zařazení:

1、Roztroušená skleróza (RS): Klinicky potvrzena jako progresivní RS (včetně primárně progresivní PPMS nebo sekundárně progresivní SPMS) nebo relaps-remitentní RS (RMS) podle revidovaných McDonaldových kritérií z roku 2017. Stav invalidity při screeningu musí splňovat skóre EDSS 2–7 (včetně). Pro účastníky s RMS musí být navzdory standardizovanému použití DMT před podepsáním informovaného souhlasu doložen důkaz splňující jednu z následujících podmínek:

1. Během prvních 2 let screeningu byly zaznamenány dva relapsy;
2. Během prvního roku před screeningem byl zaznamenán jeden relaps;
3. Výsledky Gd-zesíleného MRI vyšetření, které byly pozitivní během předchozího roku (pokud není záznam o pozitivním Gd-zesíleném vyšetření v předchozím roce, lze použít výsledky screeningového MRI vyšetření).

2、Spektrum neuromyelitis optica (NMOSD): Účastníci s AQP4 protilátkami pozitivní NMOSD splňující diagnostická kritéria IPND NMOSD z roku 2015 a splňující jednu z následujících podmínek:

1. Léčba alespoň jedním imunosupresivem po dobu více než 1 roku, nebo intolerance k léčbě imunosupresivy, s nedostatečnou kontrolou příznaků.
2. Alespoň 2 doložené relapsy během posledních 12 měsíců, nebo 3 doložené relapsy během posledních 24 měsíců s alespoň 1 relapsem vyskytujícím se během 12 měsíců před screeningem.

3、Autoimunitní encefalitida (AE): Účastníci s klinickou diagnózou autoimunitní encefalitidy na základě Mezinárodních diagnostických kritérií z roku 2016, splňující všechny následující požadavky:

1. Pozitivní na alespoň jednu relevantní autoprotilátku;
2. Nedostatečná kontrola příznaků s předchozí standardizovanou léčbou glukokortikoidy a alespoň jedním imunosupresivem/imunomodulátorem (včetně CD20 monoklonální protilátky) nebo intolerance k ní;
3. Epizoda autoimunitní encefalitidy do 3 měsíců před podepsáním informovaného souhlasu;
4. Stav invalidity při screeningu splňující skóre modifikované Rankinovy stupnice (mRS) ≥ 2 nebo skóre CASE ≥ 4.

4、Chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (CIDP): Účastníci diagnostikovaní s protilátkami pozitivní CIDP podle diagnostických kritérií EAN/PNS z roku 2021, s celkovým skóre INCAT Disability Scale mezi 2 a 9, a splňující jednu z následujících podmínek:

1. Nedostatečná kontrola příznaků navzdory standardizovanému použití alespoň jedné terapie první linie (kortikosteroidy, intravenózní imunoglobulin nebo plazmaferéza) po dobu více než 3 měsíců;
2. Intolerance ke kortikosteroidům, intravenóznímu imunoglobulinu a plazmaferéze z důvodu vedlejších účinků nebo jiných příčin.

5、Myasthenia gravis (MG): Účastníci diagnostikovaní s protilátkami pozitivní MGFA třídy II–IV Myasthenia gravis podle diagnostických kritérií MGFA z roku 2020, s celkovým skóre profilu Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) (Příloha 6) ≥ 6, a splňující jednu z následujících podmínek:

1. Standardizovaná léčba alespoň jedním imunosupresivem po dobu více než 1 roku, s jedním z následujících indikujícím nedostatečnou kontrolu: (1) přetrvávající slabost ovlivňující každodenní život, (2) zhoršující se příznaky MG a/nebo krizové epizody navzdory standardní léčbě, nebo (3) intolerance k terapii imunosupresivy;
2. Potřeba udržovací terapie plazmaferézou nebo intravenózním imunoglobulinem.

6、Onemocnění asociované s imunoglobulinem G protilátkou proti myelin oligodendrocytu glykoproteinu (MOGAD): Účastníci s klinickou diagnózou MOGAD na základě Mezinárodních diagnostických kritérií MOGAD z roku 2023, splňující všechny následující podmínky:

1. Pozitivní na MOG autoprotilátku pomocí buněčného testu (CBA);
2. Stav invalidity při screeningu splňující skóre modifikované Rankinovy stupnice (mRS) ≥ 2.
3. Nedostatečná kontrola příznaků s předchozí standardizovanou léčbou glukokortikoidy a alespoň jedním imunosupresivem/imunomodulátorem (včetně CD20 monoklonální protilátky) nebo intolerance k ní.

7、Idiopatické zánětlivé myopatie (IIM): Pacienti klinicky diagnostikovaní s refrakterní, protilátkami pozitivní idiopatickou zánětlivou myopatií (IIM) na základě klasifikačních kritérií Evropské aliance asociací pro revmatologii/Americké vysoké školy revmatologie (EULAR/ACR) z roku 2017. Při screeningu musí být alespoň jeden svalový enzym (CK, AST, ALT, ALD, LDH) ≥1,5násobek horní hranice normálu (ULN); NEBO index oblasti a závažnosti onemocnění kožní dermatomyositidy (CDASI) pro dermatomyositidu musí být ≥6 (Příloha 7); NEBO musí být důkaz aktivní myositidy během posledních 6 měsíců z alespoň jednoho z následujících: MRI, elektromyografie nebo biopsie svalu. Pacient musí být pozitivní na alespoň jednu myositidě specifickou protilátku (MSA), myositidě asociovanou protilátku (MAA) nebo antinukleární protilátku (ANA). Dále musí splňovat jedno z následujících kritérií:

1. Léčba kortikosteroidy po dobu alespoň 1 měsíce, kombinovaná se standardizovaným použitím alespoň jednoho imunosupresiva/imunomodulátoru (např. azathioprin, methotrexát, mykofenolát mofetil, cyklosporin, takrolimus, cyklofosfamid, leflunomid, intravenózní imunoglobulin atd.) po dobu více než 3 měsíců, vedoucí k nedostatečné kontrole příznaků.
2. Intolerance k výše uvedeným konvenčním léčebným režimům z důvodu vedlejších účinků nebo jiných příčin.

Kritéria pro vyloučení:

1. Historie těžké alergie na léky nebo alergické diatézy.
2. Přítomnost nebo podezření na nekontrolované nebo léčbu vyžadující plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce.

3. Funkce orgánů, které nesplňují následující požadavky (kromě abnormalit způsobených samotným autoimunitním onemocněním):

   1. Funkce kostní dřeně: Počet bílých krvinek ≥1×10⁹/L; absolutní počet neutrofilů ≥1×10⁹/L (bez léčby faktory stimulujícími kolonie do 2 týdnů před testem); hemoglobin ≥60 g/L.
   2. Funkce jater: ALT ≤3×ULN (kromě zvýšení způsobeného zánětlivou myopatií); AST ≤3×ULN (kromě zvýšení způsobeného zánětlivou myopatií); Nepřímý bilirubin (IBIL) ≤1,5×ULN (kromě Gilbertova syndromu); Celkový bilirubin ≤3,0×ULN.
   3. Funkce ledvin: Clearance kreatininu (CrCl) ≥30 mL/min (eGFR ≥30 mL/min/1,73 m²) (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce, kromě akutního poklesu CrCl způsobeného samotným onemocněním).
   4. Funkce srážení: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5×ULN; Protrombinový čas (PT) ≤1,5×ULN.
   5. Funkce srdce: Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥55% a žádné klinicky významné srdeční onemocnění.
4. Subjekty s anamnézou naznačující vrozený deficit imunoglobulinů.
5. Historie aktivních/nevyřešených maligních nádorů během posledních 5 let.
6. Subjekty, které jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátku proti jádru hepatitidy B (HBcAb) s titrem HBV DNA v periferní krvi nad detekčním limitem; pozitivní na protilátku proti viru hepatitidy C (HCV) s detekovatelnou HCV RNA v periferní krvi; pozativní na protilátku proti lidskému imunodeficienčnímu viru (HIV); nebo pozitivní na sérologii Treponema pallidum.
7. Historie definitivních psychiatrických poruch nebo historie zneužívání látek zahrnujících psychotropní léky, které nelze vysadit.
8. Účast v jakékoliv jiné klinické studii do 3 měsíců před zařazením.
9. Předchozí léčba CAR-T buněčnou terapií.
10. Historie těžkých nežádoucích reakcí na cyklofosfamid nebo fludarabin.
11. Historie jiných autoimunitních onemocnění (např. Crohnova choroba, systémový lupus erythematodes), která během posledních 2 let způsobila poškození koncového orgánu nebo vyžadovala systémovou imunosupresivní terapii (kromě onemocnění specifických populací určených pro zařazení do studie).
12. Krize myasthenia gravis, která nebyla účinně kontrolována do 2 týdnů před zařazením.
13. Historie cerebrovaskulární příhody, včetně přechodné ischemické ataky nebo mozkové mrtvice, do 6 měsíců před zařazením.
14. Mužští nebo ženští účastníci neochotní praktikovat antikoncepci od okamžiku informovaného souhlasu až do 6 měsíců po ukončení léčby.
15. Jakýkoliv zdravotní stav, který může interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti studijní léčby.
16. Historie symptomatické hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie do 6 měsíců před zařazením, vyžadující systémovou antikoagulační terapii.
17. Jakýkoliv jiný stav, který podle posouzení vyšetřovatele činí subjekt nevhodným pro účast v této studii.