Sicurezza e Farmacodinamica dell'Iniezione di Cellule QH103 nel Trattamento di Pazienti con Malattie Autoimmuni Neurologiche Mediate da Anticorpi Recidivanti/Refrattarie.

Criteri di inclusione comuni:

1. Età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi), qualsiasi genere.
2. Le donne in età fertile e gli uomini con partner in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi approvati dal punto di vista medico o praticare l'astinenza durante il periodo di trattamento dello studio e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento dello studio. Le donne in età fertile devono avere un test sierologico dell'HCG negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio e non devono essere in allattamento.
3. La sopravvivenza attesa del soggetto, secondo il giudizio dello sperimentatore, è ≥12 settimane.
4. Partecipare volontariamente a questo studio e firmare il modulo di consenso informato.

Criteri di inclusione specifici per malattia:

1、Sclerosi Multipla (SM): Confermata clinicamente come SM progressiva (inclusa SM Primariamente Progressiva PPMS o SM Secondariamente Progressiva SPMS) o SM Recidivante-Remittente (RMS) secondo i criteri di McDonald rivisti del 2017. Lo stato di disabilità allo screening deve soddisfare un punteggio EDSS compreso tra 2 e 7 (inclusi). Per i partecipanti con RMS, nonostante l'uso standardizzato di DMT, devono avere evidenza documentata che soddisfa una delle seguenti condizioni prima della firma del consenso informato:

1. Sono state registrate due recidive entro i primi 2 anni dallo screening;
2. È stata registrata una recidiva entro l'anno precedente allo screening;
3. Selezionare i risultati delle scansioni RM con mezzo di contrasto al gadolinio che erano positive nell'anno precedente (se non esiste una registrazione di una scansione con mezzo di contrasto al gadolinio positiva nell'anno precedente, è possibile utilizzare i risultati della scansione RM di screening).

2、Disturbo dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD): Partecipanti con NMOSD positivo per anticorpi AQP4 che soddisfano i criteri diagnostici NMOSD IPND 2015 e che soddisfano uno dei seguenti:

1. Trattamento con almeno un immunosoppressore per oltre 1 anno, o intolleranza al trattamento immunosoppressivo, con controllo subottimale dei sintomi.
2. Almeno 2 recidive documentate negli ultimi 12 mesi, o 3 recidive documentate negli ultimi 24 mesi con almeno 1 recidiva verificatasi nei 12 mesi precedenti allo screening.

3、Encefalite autoimmune (AE): Partecipanti con diagnosi clinica di encefalite autoimmune basata sui Criteri Diagnostici Internazionali 2016, che soddisfano tutti i seguenti requisiti:

1. Positivi per almeno un autoanticorpo rilevante;
2. Controllo inadeguato dei sintomi con o intolleranza al precedente trattamento standardizzato con glucocorticoidi e almeno un immunosoppressore/immunomodulatore (incluso l'anticorpo monoclonale CD20);
3. Un episodio di encefalite autoimmune entro 3 mesi prima della firma del modulo di consenso informato;
4. Stato di disabilità allo screening che soddisfa un punteggio della scala di Rankin modificata (mRS) ≥ 2 o un punteggio CASE ≥ 4.

4、Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP): Partecipanti con diagnosi di CIDP positiva per anticorpi secondo i criteri diagnostici EAN/PNS 2021, con un punteggio totale della scala di disabilità INCAT compreso tra 2 e 9, e che soddisfano uno dei seguenti:

1. Controllo inadeguato dei sintomi nonostante l'uso standardizzato di almeno una terapia di prima linea (corticosteroidi, immunoglobuline endovenose o plasmaferesi) per oltre 3 mesi;
2. Intolleranza a corticosteroidi, immunoglobuline endovenose e plasmaferesi a causa di effetti collaterali o altre ragioni.

5、Miastenia gravis (MG): Partecipanti con diagnosi di Miastenia Gravis di classe II-IV MGFA positiva per anticorpi secondo i criteri diagnostici MGFA 2020, con un punteggio totale del profilo delle attività quotidiane della miastenia gravis (MG-ADL) (Appendice 6) ≥ 6, e che soddisfano uno dei seguenti:

1. Trattamento standardizzato con almeno un immunosoppressore per oltre 1 anno, con uno dei seguenti che indica un controllo inadeguato: (1) debolezza persistente che influisce sulla vita quotidiana, (2) peggioramento dei sintomi della MG e/o episodi di crisi nonostante il trattamento standard, o (3) intolleranza alla terapia immunosoppressiva;
2. Necessità di terapia di mantenimento con plasmaferesi o immunoglobuline endovenose.

6、Malattia associata all'anticorpo immunoglobulina G anti-glicoproteina oligodendrocitica della mielina (MOGAD): Partecipanti con diagnosi clinica di MOGAD basata sui Criteri Diagnostici Internazionali MOGAD 2023, che soddisfano tutti i seguenti:

1. Positivi per autoanticorpo MOG tramite saggio basato su cellule (CBA);
2. Stato di disabilità allo screening che soddisfa un punteggio della scala di Rankin modificata (mRS) ≥ 2.
3. Controllo inadeguato dei sintomi con o intolleranza al precedente trattamento standardizzato con glucocorticoidi e almeno un immunosoppressore/immunomodulatore (incluso l'anticorpo monoclonale CD20).

7、Miopatie infiammatorie idiopatiche (IIM): Pazienti con diagnosi clinica di miopatia infiammatoria idiopatica (IIM) refrattaria, positiva per anticorpi, basata sui criteri di classificazione 2017 dell'Alleanza Europea delle Associazioni per la Reumatologia/Collegio Americano di Reumatologia (EULAR/ACR). Allo screening, almeno un enzima muscolare (CK, AST, ALT, ALD, LDH) deve essere ≥1,5 volte il limite superiore del normale (ULN); OPPURE l'indice di area e gravità della malattia cutanea della dermatomiosite (CDASI) per la dermatomiosite deve essere ≥6 (Appendice 7); OPPURE deve esserci evidenza di miosite attiva negli ultimi 6 mesi da almeno uno dei seguenti: risonanza magnetica, elettromiografia o biopsia muscolare. Il paziente deve risultare positivo per almeno un anticorpo specifico per la miosite (MSA), anticorpo associato alla miosite (MAA) o anticorpo antinucleare (ANA). Inoltre, devono soddisfare uno dei seguenti criteri:

1. Trattamento con corticosteroidi per almeno 1 mese, combinato con l'uso standardizzato di almeno un immunosoppressore/immunomodulatore (es. azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetile, ciclosporina, tacrolimus, ciclofosfamide, leflunomide, immunoglobuline endovenose, ecc.) per oltre 3 mesi, con conseguente controllo inadeguato dei sintomi.
2. Intolleranza ai suddetti regimi terapeutici convenzionali a causa di effetti collaterali o altre ragioni.

Criteri di esclusione:

1. Storia di grave allergia ai farmaci o diatesi allergica.
2. Presenza o sospetto di infezioni fungine, batteriche, virali o altre non controllate o che richiedono trattamento.

3. Funzione d'organo che non soddisfa i seguenti requisiti (eccetto anomalie causate dalla malattia autoimmune stessa):

   1. Funzione del midollo osseo: conteggio dei globuli bianchi ≥1×10⁹/L; conteggio assoluto dei neutrofili ≥1×10⁹/L (nessun trattamento con fattori stimolanti le colonie entro 2 settimane prima del test); emoglobina ≥60 g/L.
   2. Funzione epatica: ALT ≤3×ULN (tranne se elevata a causa di miopatia infiammatoria); AST ≤3×ULN (tranne se elevata a causa di miopatia infiammatoria); Bilirubina indiretta (IBIL) ≤1,5×ULN (tranne per la sindrome di Gilbert); Bilirubina totale ≤3,0×ULN.
   3. Funzione renale: Clearance della creatinina (CrCl) ≥30 mL/min (eGFR ≥30 mL/min/1,73m²) (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault, tranne per diminuzioni acute di CrCl dovute alla malattia stessa).
   4. Funzione della coagulazione: Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5×ULN; Tempo di protrombina (PT) ≤1,5×ULN.
   5. Funzione cardiaca: Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥55% e nessuna malattia cardiaca clinicamente significativa.
4. Soggetti con storia indicativa di deficienza congenita di immunoglobuline.
5. Storia di tumori maligni attivi/non risolti negli ultimi 5 anni.
6. Soggetti positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o all'anticorpo anti-core dell'epatite B (HBcAb) con titolo di DNA dell'HBV nel sangue periferico superiore al limite di rilevamento; positivi all'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) con RNA dell'HCV rilevabile nel sangue periferico; positivi all'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); o positivi alla sierologia per Treponema pallidum.
7. Storia di disturbi psichiatrici definiti o storia di abuso di sostanze che coinvolge farmaci psicotropi che non possono essere interrotti.
8. Partecipazione a qualsiasi altro studio clinico entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
9. Precedente trattamento con terapia cellulare CAR-T.
10. Storia di gravi reazioni avverse alla ciclofosfamide o alla fludarabina.
11. Storia di altre malattie autoimmuni (es. morbo di Crohn, lupus eritematoso sistemico) che, negli ultimi 2 anni, hanno causato danni d'organo terminale o richiesto terapia immunosoppressiva sistemica (escluse le popolazioni di malattia specificate per l'arruolamento nel protocollo di studio).
12. Crisi di miastenia gravis non efficacemente controllata entro 2 settimane prima dell'arruolamento.
13. Storia di accidente cerebrovascolare, inclusi attacco ischemico transitorio o ictus, entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
14. Partecipanti maschi o femmine non disposti a praticare la contraccezione dal momento del consenso informato fino a 6 mesi dopo il completamento del trattamento.
15. Qualsiasi condizione medica che possa interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del trattamento dello studio.
16. Storia di trombosi venosa profonda sintomatica o embolia polmonare entro 6 mesi prima dell'arruolamento, che richieda terapia anticoagulante sistemica.
17. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il soggetto non idoneo a partecipare a questo studio.