Segurança e Farmacodinâmica da Injeção de Células QH103 no Tratamento de Pacientes com Doenças Autoimunes Neurológicas Mediadas por Anticorpos Recidivantes/Refratárias.

Critérios de Inclusão Comuns:

1. Idade entre 18-75 anos (inclusive), qualquer género.
2. Participantes do sexo feminino com potencial de engravidar e participantes do sexo masculino com parceiras com potencial de engravidar devem usar contraceção medicamente aprovada ou praticar abstinência durante o período de tratamento do estudo e durante pelo menos 6 meses após o fim do tratamento do estudo. Participantes do sexo feminino com potencial de engravidar devem ter um teste sérico de HCG negativo nos 7 dias anteriores à inscrição no estudo e não devem estar a amamentar.
3. A sobrevivência esperada do participante, segundo avaliação do investigador, é ≥12 semanas.
4. Participar voluntariamente neste ensaio e assinar o formulário de consentimento informado.

Critérios de Inclusão Específicos da Doença:

1. Esclerose Múltipla (EM): Confirmada clinicamente como EM progressiva (incluindo Primária Progressiva PPMS ou Secundária Progressiva SPMS) ou EM Remitente-Recorrente (RMS) de acordo com os critérios de McDonald revistos de 2017. O estado de incapacidade no rastreio deve corresponder a uma pontuação EDSS de 2-7 (inclusive). Para participantes com RMS, apesar do uso padronizado de DMTs, devem ter evidência documentada que cumpra uma das seguintes condições antes da assinatura do consentimento informado:

1. Dois surtos registados nos primeiros 2 anos de rastreio;
2. Um surto registado no primeiro ano anterior ao rastreio;
3. Selecionar os resultados de exames de ressonância magnética com gadolínio positivos no ano anterior (se não houver registo de um exame com gadolínio positivo no ano anterior, podem ser utilizados os resultados do exame de ressonância magnética de rastreio).

2. Perturbação do Espectro da Neuromielite Ótica (NMOSD): Participantes com NMOSD positiva para anticorpos AQP4 que cumpram os critérios de diagnóstico NMOSD IPND de 2015 e que cumpram um dos seguintes:

1. Tratamento com pelo menos um imunossupressor durante mais de 1 ano, ou intolerância ao tratamento com imunossupressor, com controlo subótimo dos sintomas.
2. Pelo menos 2 surtos documentados nos últimos 12 meses, ou 3 surtos documentados nos últimos 24 meses com pelo menos 1 surto ocorrido nos 12 meses anteriores ao rastreio.

3. Encefalite Autoimune (EA): Participantes com diagnóstico clínico de Encefalite Autoimune baseado nos Critérios de Diagnóstico Internacional de 2016, cumprindo todos os seguintes requisitos:

1. Positivo para pelo menos um autoanticorpo relevante;
2. Controlo inadequado dos sintomas com ou intolerância ao tratamento padronizado anterior com glucocorticoides e pelo menos um imunossupressor/imunomodulador (incluindo anticorpo monoclonal CD20);
3. Um episódio de encefalite autoimune nos 3 meses anteriores à assinatura do formulário de consentimento informado;
4. Estado de incapacidade no rastreio correspondendo a uma pontuação na Escala de Rankin modificada (mRS) ≥ 2 ou uma pontuação CASE ≥ 4.

4. Polineuropatia Desmielinizante Inflamatória Crónica (CIDP): Participantes diagnosticados com CIDP positiva para anticorpos de acordo com os critérios de diagnóstico EAN/PNS de 2021, com uma pontuação total na Escala de Incapacidade INCAT entre 2 e 9, e cumprindo um dos seguintes:

1. Controlo inadequado dos sintomas apesar do uso padronizado de pelo menos uma terapia de primeira linha (corticosteroides, imunoglobulina intravenosa ou troca de plasma) durante mais de 3 meses;
2. Intolerância a corticosteroides, imunoglobulina intravenosa e troca de plasma devido a efeitos secundários ou outras razões.

5. Miastenia Gravis (MG): Participantes diagnosticados com Miastenia Gravis Classe II-IV MGFA positiva para anticorpos de acordo com os critérios de diagnóstico MGFA de 2020, com uma pontuação total no perfil de Atividades de Vida Diária da Miastenia Gravis (MG-ADL) (Anexo 6) ≥ 6, e cumprindo um dos seguintes:

1. Tratamento padronizado com pelo menos um imunossupressor durante mais de 1 ano, com um dos seguintes indicando controlo inadequado: (1) fraqueza persistente que afeta a vida diária, (2) agravamento dos sintomas de MG e/ou episódios de crise apesar do tratamento padrão, ou (3) intolerância à terapia com imunossupressor;
2. Necessidade de terapia de manutenção com troca de plasma ou imunoglobulina intravenosa.

6. Doença Associada a Anticorpos Imunoglobulina G Anti-Glicoproteína de Oligodendrócitos da Mielina (MOGAD): Participantes com diagnóstico clínico de MOGAD baseado nos Critérios de Diagnóstico Internacional MOGAD de 2023, cumprindo todos os seguintes:

1. Positivo para autoanticorpo MOG através de ensaio baseado em células (CBA);
2. Estado de incapacidade no rastreio correspondendo a uma pontuação na Escala de Rankin modificada (mRS) ≥ 2.
3. Controlo inadequado dos sintomas com ou intolerância ao tratamento padronizado anterior com glucocorticoides e pelo menos um imunossupressor/imunomodulador (incluindo anticorpo monoclonal CD20).

7. Miopatias Inflamatórias Idiopáticas (IIM): Pacientes diagnosticados clinicamente com Miopatia Inflamatória Idiopática (IIM) refratária e positiva para anticorpos, baseado nos critérios de classificação da Aliança Europeia de Associações de Reumatologia/Colégio Americano de Reumatologia (EULAR/ACR) de 2017. No rastreio, pelo menos uma enzima muscular (CK, AST, ALT, ALD, LDH) deve ser ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN); OU o Índice de Área e Gravidade da Doença Dermatomiosite Cutânea (CDASI) para dermatomiosite deve ser ≥6 (Anexo 7); OU deve haver evidência de miosite ativa nos últimos 6 meses a partir de pelo menos um dos seguintes: ressonância magnética, eletromiografia ou biópsia muscular. O paciente deve testar positivo para pelo menos um anticorpo específico da miosite (MSA), anticorpo associado à miosite (MAA) ou anticorpo antinuclear (ANA). Adicionalmente, devem cumprir um dos seguintes critérios:

1. Tratamento com corticosteroides durante pelo menos 1 mês, combinado com uso padronizado de pelo menos um imunossupressor/imunomodulador (por exemplo, azatioprina, metotrexato, micofenolato de mofetilo, ciclosporina, tacrolimus, ciclofosfamida, leflunomida, imunoglobulina intravenosa, etc.) durante mais de 3 meses, resultando em controlo inadequado dos sintomas.
2. Intolerância aos regimes de tratamento convencionais mencionados devido a efeitos secundários ou outras razões.

Critérios de Exclusão:

1. Histórico de alergia grave a medicamentos ou diátese alérgica.
2. Presença de ou suspeita de infeções fúngicas, bacterianas, virais ou outras não controladas ou que necessitem de tratamento.
3. Função orgânica que não cumpra os seguintes requisitos (exceto para anomalias causadas pela doença autoimune em si):
   1. Função da Medula Óssea: Contagem de glóbulos brancos ≥1×10⁹/L; contagem absoluta de neutrófilos ≥1×10⁹/L (sem tratamento com fatores estimuladores de colónias nas 2 semanas anteriores ao teste); hemoglobina ≥60 g/L.
   2. Função Hepática: ALT ≤3×LSN (exceto se elevada devido a miopatia inflamatória); AST ≤3×LSN (exceto se elevada devido a miopatia inflamatória); Bilirrubina indireta (IBIL) ≤1,5×LSN (exceto para síndrome de Gilbert); Bilirrubina total ≤3,0×LSN.
   3. Função Renal: Clearance de creatinina (CrCl) ≥30 mL/min (eGFR ≥30 mL/min/1,73m²) (calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault, exceto para diminuições agudas de CrCl devido à própria doença).
   4. Função de Coagulação: Razão normalizada internacional (INR) ≤1,5×LSN; Tempo de protrombina (PT) ≤1,5×LSN.
   5. Função Cardíaca: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥55% e sem doença cardíaca clinicamente significativa.
4. Participantes com histórico indicativo de deficiência congénita de imunoglobulina.
5. Histórico de tumores malignos ativos/não resolvidos nos últimos 5 anos.
6. Participantes que sejam positivos para antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) com título de DNA do VHB no sangue periférico acima do limite de deteção; positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) com RNA do VHC detetável no sangue periférico; positivos para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (VIH); ou positivos para serologia de Treponema pallidum.
7. Histórico de perturbações psiquiátricas definidas ou histórico de abuso de substâncias envolvendo fármacos psicotrópicos que não possam ser descontinuados.
8. Participação em qualquer outro ensaio clínico nos 3 meses anteriores à inscrição.
9. Tratamento prévio com terapia de células CAR-T.
10. Histórico de reações adversas graves à ciclofosfamida ou fludarabina.
11. Histórico de outras doenças autoimunes (por exemplo, doença de Crohn, lúpus eritematoso sistémico) que, nos últimos 2 anos, tenham resultado em dano de órgão terminal ou necessitado de terapia imunossupressora sistémica (excluindo as populações de doença especificadas para inscrição no protocolo do estudo).
12. Crise de miastenia gravis não controlada de forma eficaz nas 2 semanas anteriores à inscrição.
13. Histórico de acidente vascular cerebral, incluindo ataque isquémico transitório ou acidente vascular cerebral, nos 6 meses anteriores à inscrição.
14. Participantes do sexo masculino ou feminino que não estejam dispostos a praticar contraceção desde o momento do consentimento informado até 6 meses após a conclusão do tratamento.
15. Qualquer condição médica que possa interferir com a avaliação da segurança ou eficácia do tratamento do estudo.
16. Histórico de trombose venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores à inscrição, necessitando de terapia anticoagulante sistémica.
17. Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, torne o participante inadequado para participar neste estudo.