Sicherheit und Pharmakodynamik der QH103-Zellinjektion bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierenden/refraktären antikörpervermittelten neurologischen Autoimmunerkrankungen.

Allgemeine Einschlusskriterien:

1. Alter 18-75 Jahre (einschließlich), jedes Geschlecht.
2. Weibliche Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter und männliche Teilnehmer mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen während der Studiendauer und für mindestens 6 Monate nach Ende der Studienbehandlung medizinisch zugelassene Verhütungsmethoden anwenden oder Enthaltsamkeit praktizieren. Weibliche Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Studienaufnahme einen negativen Serum-HCG-Test haben und dürfen nicht stillen.
3. Die erwartete Überlebensdauer des Teilnehmers beträgt nach Einschätzung des Prüfers ≥12 Wochen.
4. Freiwillige Teilnahme an dieser Studie und Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.

Krankheitsspezifische Einschlusskriterien:

1. Multiple Sklerose (MS): Klinisch bestätigt als progrediente MS (einschließlich Primär Progredienter PPMS oder Sekundär Progredienter SPMS) oder Schubförmig Remittierender MS (RMS) gemäß den revidierten McDonald-Kriterien von 2017. Der Behinderungsstatus beim Screening muss einen EDSS-Score von 2-7 (einschließlich) erfüllen. Für Teilnehmer mit RMS muss trotz standardisierter Anwendung von DMTs vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung eine dokumentierte Evidenz vorliegen, die eine der folgenden Bedingungen erfüllt:

1. Innerhalb der ersten 2 Jahre nach Screening wurden zwei Schübe dokumentiert;
2. Innerhalb des ersten Jahres vor Screening wurde ein Rückfall dokumentiert;
3. Auswahl der Ergebnisse von Gd-verstärkten MRT-Scans, die im vorangegangenen Jahr positiv waren (wenn im vorangegangenen Jahr kein positiver Gd-verstärkter Scan dokumentiert ist, können die Ergebnisse des Screening-MRT-Scans verwendet werden).

2. Neuromyelitis-Optica-Spektrum-Erkrankung (NMOSD): Teilnehmer mit AQP4-Antikörper-positiver NMOSD, die die diagnostischen Kriterien für NMOSD nach IPND 2015 erfüllen, und die eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

1. Behandlung mit mindestens einem Immunsuppressivum über mehr als 1 Jahr oder Unverträglichkeit einer immunsuppressiven Behandlung mit suboptimaler Symptomkontrolle.
2. Mindestens 2 dokumentierte Schübe innerhalb der letzten 12 Monate oder 3 dokumentierte Schübe innerhalb der letzten 24 Monate mit mindestens einem Schub innerhalb der 12 Monate vor dem Screening.

3. Autoimmune Enzephalitis (AE): Teilnehmer mit klinischer Diagnose einer Autoimmunen Enzephalitis basierend auf den Internationalen Diagnosekriterien von 2016, die alle folgenden Anforderungen erfüllen:

1. Positiv für mindestens einen relevanten Autoantikörper;
2. Unzureichende Symptomkontrolle mit oder Unverträglichkeit gegenüber vorheriger standardisierter Behandlung mit Glukokortikoiden und mindestens einem Immunsuppressivum/Immunmodulator (einschließlich CD20 monoklonaler Antikörper);
3. Eine Episode Autoimmuner Enzephalitis innerhalb von 3 Monaten vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung;
4. Behinderungsstatus beim Screening erfüllt einen modifizierten Rankin-Skala (mRS) Score ≥ 2 oder einen CASE-Score ≥ 4.

4. Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP): Teilnehmer mit Diagnose einer Antikörper-positiven CIDP gemäß den EAN/PNS-Diagnosekriterien von 2021, mit einer INCAT-Behinderungsskala-Gesamtpunktzahl zwischen 2 und 9, und die eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

1. Unzureichende Symptomkontrolle trotz standardisierter Anwendung mindestens einer Erstlinientherapie (Kortikosteroide, intravenöses Immunglobulin oder Plasmaaustausch) über mehr als 3 Monate;
2. Unverträglichkeit gegenüber Kortikosteroiden, intravenösem Immunglobulin und Plasmaaustausch aufgrund von Nebenwirkungen oder anderen Gründen.

5. Myasthenia gravis (MG): Teilnehmer mit Diagnose einer Antikörper-positiven MGFA-Klasse II-IV Myasthenia gravis gemäß den MGFA-Diagnosekriterien von 2020, mit einem Myasthenia gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) Profil (Anhang 6) Gesamtpunktzahl ≥ 6, und die eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

1. Standardisierte Behandlung mit mindestens einem Immunsuppressivum über mehr als 1 Jahr, mit einem der folgenden Hinweise auf unzureichende Kontrolle: (1) anhaltende Schwäche, die das tägliche Leben beeinträchtigt, (2) Verschlechterung der MG-Symptome und/oder Krisenepisoden trotz Standardbehandlung oder (3) Unverträglichkeit gegenüber immunsuppressiver Therapie;
2. Erforderliche Erhaltungstherapie mit Plasmaaustausch oder intravenösem Immunglobulin.

6. Anti-Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein-Immunglobulin-G-Antikörper-assoziierte Erkrankung (MOGAD): Teilnehmer mit klinischer Diagnose von MOGAD basierend auf den Internationalen MOGAD-Diagnosekriterien von 2023, die alle folgenden Bedingungen erfüllen:

1. Positiv für MOG-Autoantikörper mittels zellbasierter Assay (CBA);
2. Behinderungsstatus beim Screening erfüllt einen modifizierten Rankin-Skala (mRS) Score ≥ 2.
3. Unzureichende Symptomkontrolle mit oder Unverträglichkeit gegenüber vorheriger standardisierter Behandlung mit Glukokortikoiden und mindestens einem Immunsuppressivum/Immunmodulator (einschließlich CD20 monoklonaler Antikörper).

7. Idiopathische inflammatorische Myopathien (IIM): Patienten mit klinischer Diagnose einer refraktären, Antikörper-positiven Idiopathischen inflammatorischen Myopathie (IIM) basierend auf den Klassifikationskriterien der European Alliance of Associations for Rheumatology/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) von 2017. Beim Screening muss mindestens ein Muskelenzym (CK, AST, ALT, ALD, LDH) ≥1,5-fach der oberen Normgrenze (ULN) sein; ODER der Cutaneous Dermatomyositis Disease Area and Severity Index (CDASI) für Dermatomyositis muss ≥6 sein (Anhang 7); ODER es muss innerhalb der letzten 6 Monate ein Nachweis aktiver Myositis aus mindestens einer der folgenden Quellen vorliegen: MRT, Elektromyographie oder Muskelbiopsie. Der Patient muss positiv für mindestens einen myositisspezifischen Antikörper (MSA), myositisassoziierten Antikörper (MAA) oder antinukleären Antikörper (ANA) getestet werden. Zusätzlich müssen sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Behandlung mit Kortikosteroiden für mindestens 1 Monat, kombiniert mit standardisierter Anwendung mindestens eines Immunsuppressivums/Immunmodulators (z.B. Azathioprin, Methotrexat, Mycophenolat-Mofetil, Cyclosporin, Tacrolimus, Cyclophosphamid, Leflunomid, intravenöses Immunglobulin, etc.) über mehr als 3 Monate, mit unzureichender Symptomkontrolle.
2. Unverträglichkeit gegenüber den oben genannten konventionellen Behandlungsregimen aufgrund von Nebenwirkungen oder anderen Gründen.

Ausschlusskriterien:

1. Anamnese schwerer Arzneimittelallergie oder allergischer Diathese.
2. Vorhandensein von oder Verdacht auf unkontrollierte oder behandlungsbedürftige Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektionen.

3. Organfunktion, die nicht die folgenden Anforderungen erfüllt (außer bei durch die Autoimmunerkrankung selbst verursachten Anomalien):

   1. Knochenmarkfunktion: Leukozytenzahl ≥1×10⁹/L; absolute Neutrophilenzahl ≥1×10⁹/L (keine Behandlung mit koloniestimulierenden Faktoren innerhalb von 2 Wochen vor dem Test); Hämoglobin ≥60 g/L.
   2. Leberfunktion: ALT ≤3×ULN (außer bei durch entzündliche Myopathie erhöhten Werten); AST ≤3×ULN (außer bei durch entzündliche Myopathie erhöhten Werten); Indirektes Bilirubin (IBIL) ≤1,5×ULN (außer bei Gilbert-Syndrom); Gesamtbilirubin ≤3,0×ULN.
   3. Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 mL/min (eGFR ≥30 mL/min/1,73m²) (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel, außer bei akuten CrCl-Abnahmen aufgrund der Erkrankung selbst).
   4. Gerinnungsfunktion: International normalisiertes Verhältnis (INR) ≤1,5×ULN; Prothrombinzeit (PT) ≤1,5×ULN.
   5. Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥55% und keine klinisch signifikante Herzerkrankung.
4. Teilnehmer mit Anamnese, die auf angeborenen Immunglobulinmangel hinweist.
5. Anamnese aktiver/unaufgelöster bösartiger Tumore innerhalb der letzten 5 Jahre.
6. Teilnehmer, die positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) mit peripherem Blut-HBV-DNA-Titer über der Nachweisgrenze sind; positiv für Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper mit nachweisbarer peripherer Blut-HCV-RNA; positiv für humanes Immundefizienzvirus (HIV)-Antikörper; oder positiv für Treponema-pallidum-Serologie.
7. Anamnese definitiver psychiatrischer Störungen oder Anamnese von Substanzmissbrauch mit psychotropen Medikamenten, die nicht abgesetzt werden können.
8. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme.
9. Vorherige Behandlung mit CAR-T-Zelltherapie.
10. Anamnese schwerer Nebenwirkungen auf Cyclophosphamid oder Fludarabin.
11. Anamnese anderer Autoimmunerkrankungen (z.B. Morbus Crohn, systemischer Lupus erythematodes), die innerhalb der letzten 2 Jahre zu Endorganschäden geführt haben oder systemische immunsuppressive Therapie erfordert haben (außer den im Studienprotokoll für die Aufnahme spezifizierten Krankheitspopulationen).
12. Myasthenia-gravis-Krise, die innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme nicht effektiv kontrolliert wurde.
13. Anamnese zerebrovaskulärer Ereignisse, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke oder Schlaganfall, innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme.
14. Männliche oder weibliche Teilnehmer, die von der Zeit der Einwilligung bis 6 Monate nach Behandlungsabschluss keine Verhütung praktizieren wollen.
15. Jeglicher medizinischer Zustand, der die Bewertung der Sicherheit oder Wirksamkeit der Studienbehandlung beeinträchtigen könnte.
16. Anamnese symptomatischer tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme, die systemische Antikoagulationstherapie erforderte.
17. Jeglicher andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers den Teilnehmer für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet macht.