Bezpieczeństwo i farmakodynamika iniekcji komórek QH103 w leczeniu pacjentów z nawrotowymi/opornymi na leczenie przeciwciałami neurologicznymi chorobami autoimmunologicznymi.

Wspólne kryteria włączenia:

1. Wiek 18-75 lat (włącznie), dowolna płeć.
2. Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym muszą stosować zatwierdzoną medycznie antykoncepcję lub praktykować abstynencję w okresie leczenia badawczego i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia badawczego. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test HCG w surowicy w ciągu 7 dni przed rejestracją do badania i nie mogą karmić piersią.
3. Oczekiwana przeżywalność uczestnika, według oceny badacza, wynosi ≥12 tygodni.
4. Dobrowolny udział w tym badaniu i podpisanie formularza świadomej zgody.

Kryteria włączenia specyficzne dla choroby:

1. Stwardnienie rozsiane (SM): Klinicznie potwierdzone jako postępujące SM (w tym pierwotnie postępujące PPMS lub wtórnie postępujące SPMS) lub rzutowo-remisyjne SM (RMS) zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami McDonalda z 2017 r. Stan niepełnosprawności podczas kwalifikacji musi spełniać wynik w skali EDSS w zakresie 2-7 (włącznie). Dla uczestników z RMS, pomimo standaryzowanego stosowania DMT, muszą mieć udokumentowane dowody spełniające jeden z następujących warunków przed podpisaniem świadomej zgody:

1. Zarejestrowano dwa rzuty w ciągu pierwszych 2 lat od kwalifikacji;
2. Zarejestrowano jeden nawrót w ciągu pierwszego roku przed kwalifikacją;
3. Wyniki skanów MRI ze wzmocnieniem kontrastowym gadolinowym, które były pozytywne w ciągu ostatniego roku (jeśli nie ma zapisu pozytywnego skanu ze wzmocnieniem Gd w poprzednim roku, można wykorzystać wyniki skanu MRI z kwalifikacji).

2. Spektrum choroby zapalnej nerwu wzrokowego i rdzenia kręgowego (NMOSD): Uczestnicy z NMOSD dodatnim na przeciwciała AQP4, spełniający kryteria diagnostyczne NMOSD IPND z 2015 r., oraz spełniający jeden z poniższych warunków:

1. Leczenie co najmniej jednym lekiem immunosupresyjnym przez ponad 1 rok lub nietolerancja leczenia immunosupresyjnego, z suboptymalną kontrolą objawów.
2. Co najmniej 2 udokumentowane rzuty w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub 3 udokumentowane rzuty w ciągu ostatnich 24 miesięcy, z co najmniej 1 rzutem występującym w ciągu 12 miesięcy przed kwalifikacją.

3. Autoimmunologiczne zapalenie mózgu (AE): Uczestnicy z kliniczną diagnozą autoimmunologicznego zapalenia mózgu na podstawie Międzynarodowych Kryteriów Diagnostycznych z 2016 r., spełniający wszystkie poniższe wymagania:

1. Pozytywny wynik na co najmniej jedno istotne autoprzeciwciało;
2. Niewystarczająca kontrola objawów z poprzedniego standardowego leczenia glikokortykosteroidami i co najmniej jednym lekiem immunosupresyjnym/immunomodulującym (w tym przeciwciałem monoklonalnym CD20) lub nietolerancja takiego leczenia;
3. Epizod autoimmunologicznego zapalenia mózgu w ciągu 3 miesięcy przed podpisaniem formularza świadomej zgody;
4. Stan niepełnosprawności podczas kwalifikacji spełniający wynik w zmodyfikowanej skali Rankina (mRS) ≥ 2 lub wynik CASE ≥ 4.

4. Przewlekła zapalna demielinizacyjna polineuropatia (CIDP): Uczestnicy zdiagnozowani z CIDP dodatnim na przeciwciała zgodnie z kryteriami diagnostycznymi EAN/PNS z 2021 r., z całkowitym wynikiem w skali niepełnosprawności INCAT między 2 a 9, oraz spełniający jeden z poniższych warunków:

1. Niewystarczająca kontrola objawów pomimo standaryzowanego stosowania co najmniej jednej terapii pierwszego rzutu (kortykosteroidy, dożylna immunoglobulina lub wymiana osocza) przez ponad 3 miesiące;
2. Nietolerancja kortykosteroidów, dożylnej immunoglobuliny i wymiany osocza z powodu działań niepożądanych lub innych przyczyn.

5. Miastenia (MG): Uczestnicy zdiagnozowani z miastenią dodatnią na przeciwciała klasy II-IV MGFA zgodnie z kryteriami diagnostycznymi MGFA z 2020 r., z całkowitym wynikiem w profilu codziennych czynności miastenii (MG-ADL) (Załącznik 6) ≥ 6, oraz spełniający jeden z poniższych warunków:

1. Standardowe leczenie co najmniej jednym lekiem immunosupresyjnym przez ponad 1 rok, z jednym z poniższych wskazań na niewystarczającą kontrolę: (1) uporczywe osłabienie wpływające na codzienne życie, (2) pogorszenie objawów MG i/lub epizody kryzysowe pomimo standardowego leczenia, lub (3) nietolerancja terapii immunosupresyjnej;
2. Wymagający terapii podtrzymującej za pomocą wymiany osocza lub dożylnej immunoglobuliny.

6. Choroba związana z przeciwciałem IgG przeciwko glikoproteinie mieliny oligodendrocytów (MOGAD): Uczestnicy z kliniczną diagnozą MOGAD na podstawie Międzynarodowych Kryteriów Diagnostycznych MOGAD z 2023 r., spełniający wszystkie poniższe warunki:

1. Pozytywny wynik na autoprzeciwciało MOG w teście opartym na komórkach (CBA);
2. Stan niepełnosprawności podczas kwalifikacji spełniający wynik w zmodyfikowanej skali Rankina (mRS) ≥ 2.
3. Niewystarczająca kontrola objawów z poprzedniego standardowego leczenia glikokortykosteroidami i co najmniej jednym lekiem immunosupresyjnym/immunomodulującym (w tym przeciwciałem monoklonalnym CD20) lub nietolerancja takiego leczenia.

7. Idiopatyczne zapalenie mięśni (IIM): Pacjenci z kliniczną diagnozą opornego, dodatniego na przeciwciała idiopatycznego zapalenia mięśni (IIM) na podstawie kryteriów klasyfikacyjnych Europejskiego Sojuszu Stowarzyszeń Reumatologicznych/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) z 2017 r. Podczas kwalifikacji co najmniej jeden enzym mięśniowy (CK, AST, ALT, ALD, LDH) musi być ≥1,5 razy wyższy od górnej granicy normy (ULN); LUB wskaźnik obszaru i ciężkości choroby skórnej zapalenia skórno-mięśniowego (CDASI) dla zapalenia skórno-mięśniowego musi wynosić ≥6 (Załącznik 7); LUB musi być dowód aktywnego zapalenia mięśni w ciągu ostatnich 6 miesięcy z co najmniej jednego z następujących: MRI, elektromiografia lub biopsja mięśnia. Pacjent musi mieć pozytywny wynik na co najmniej jedno przeciwciało specyficzne dla zapalenia mięśni (MSA), przeciwciało związane z zapaleniem mięśni (MAA) lub przeciwciało przeciwjądrowe (ANA). Dodatkowo muszą spełniać jedno z poniższych kryteriów:

1. Leczenie kortykosteroidami przez co najmniej 1 miesiąc, w połączeniu ze standaryzowanym stosowaniem co najmniej jednego leku immunosupresyjnego/immunomodulującego (np. azatiopryna, metotreksat, mykofenolan mofetylu, cyklosporyna, takrolimus, cyklofosfamid, leflunomid, dożylna immunoglobulina itp.) przez ponad 3 miesiące, prowadzące do niewystarczającej kontroli objawów.
2. Nietolerancja powyższych konwencjonalnych schematów leczenia z powodu działań niepożądanych lub innych przyczyn.

Kryteria wykluczenia:

1. Historia ciężkiej alergii na leki lub skłonności alergicznych.
2. Obecność lub podejrzenie niekontrolowanych lub wymagających leczenia infekcji grzybiczych, bakteryjnych, wirusowych lub innych.

3. Funkcja narządów, która nie spełnia następujących wymagań (z wyjątkiem nieprawidłowości spowodowanych samą chorobą autoimmunologiczną):

   1. Funkcja szpiku kostnego: Liczba białych krwinek ≥1×10⁹/L; bezwzględna liczba neutrofili ≥1×10⁹/L (bez leczenia czynnikami stymulującymi kolonie w ciągu 2 tygodni przed badaniem); hemoglobina ≥60 g/L.
   2. Funkcja wątroby: ALT ≤3×ULN (z wyjątkiem podwyższenia z powodu zapalenia mięśni); AST ≤3×ULN (z wyjątkiem podwyższenia z powodu zapalenia mięśni); Bilirubina pośrednia (IBIL) ≤1,5×ULN (z wyjątkiem zespołu Gilberta); Bilirubina całkowita ≤3,0×ULN.
   3. Funkcja nerek: Klirens kreatyniny (CrCl) ≥30 mL/min (eGFR ≥30 mL/min/1,73m²) (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta, z wyjątkiem ostrych spadków CrCl z powodu samej choroby).
   4. Funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5×ULN; Czas protrombinowy (PT) ≤1,5×ULN.
   5. Funkcja serca: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥55% i brak klinicznie istotnej choroby serca.
4. Uczestnicy z historią wskazującą na wrodzony niedobór immunoglobulin.
5. Historia aktywnych/nierozwiązanych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat.
6. Uczestnicy, którzy są pozytywni na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciało przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) z mianem DNA HBV we krwi obwodowej powyżej limitu wykrywalności; pozytywni na przeciwciało wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) z wykrywalnym RNA HCV we krwi obwodowej; pozytywni na przeciwciało ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV); lub pozytywni w serologii kiły.
7. Historia określonych zaburzeń psychicznych lub historia nadużywania substancji obejmująca leki psychotropowe, których nie można odstawić.
8. Udział w jakimkolwiek innym badaniu klinicznym w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją.
9. Wcześniejsze leczenie terapią komórek CAR-T.
10. Historia ciężkich reakcji niepożądanych na cyklofosfamid lub fludarabinę.
11. Historia innych chorób autoimmunologicznych (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, toczeń rumieniowaty układowy), które w ciągu ostatnich 2 lat spowodowały uszkodzenie narządów końcowych lub wymagały systemowej terapii immunosupresyjnej (z wyłączeniem populacji chorobowych określonych do rekrutacji w protokole badania).
12. Kryzys miasteniczny nieefektywnie kontrolowany w ciągu 2 tygodni przed rejestracją.
13. Historia incydentu naczyniowo-mózgowego, w tym przemijającego ataku niedokrwiennego lub udaru, w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją.
14. Uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej niechętni do stosowania antykoncepcji od momentu świadomej zgody do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
15. Jakikolwiek stan medyczny, który może zakłócać ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia badawczego.
16. Historia objawowej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją, wymagająca systemowej terapii przeciwzakrzepowej.
17. Jakikolwiek inny stan, który według oceny badacza czyni uczestnika nieodpowiednim do udziału w tym badaniu.