Безопасность и фармакодинамика инъекции клеток QH103 при лечении пациентов с рецидивирующими/рефрактерными антитело-опосредованными неврологическими аутоиммунными заболеваниями.

Общие критерии включения:

1. Возраст 18-75 лет (включительно), любой пол.
2. Женщины детородного возраста и мужчины с партнершами детородного возраста должны использовать одобренные медицинские методы контрацепции или практиковать воздержание в период лечения в исследовании и как минимум 6 месяцев после окончания лечения в исследовании. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на сывороточный ХГЧ в течение 7 дней до включения в исследование и не должны кормить грудью.
3. Ожидаемая выживаемость субъекта, по мнению исследователя, составляет ≥12 недель.
4. Добровольное участие в данном испытании и подписание формы информированного согласия.

Критерии включения по заболеваниям:

1. Рассеянный склероз (РС): Клинически подтвержден как прогрессирующий РС (включая первично-прогрессирующий ППРС или вторично-прогрессирующий ВПРС) или ремиттирующий РС (РРС) согласно пересмотренным критериям Макдональда 2017 года. Статус инвалидности при скрининге должен соответствовать баллу по шкале EDSS от 2 до 7 (включительно). Для участников с РРС, несмотря на стандартизированное применение ПИТРС, до подписания информированного согласия должна быть документально подтверждена информация, соответствующая одному из следующих условий:

1. Зафиксировано два рецидива в течение первых 2 лет скрининга;
2. Зафиксирован один рецидив в течение года до скрининга;
3. Выбраны результаты МРТ с контрастированием гадолинием, которые были положительными в течение предыдущего года (если в предыдущем году нет записи о положительном сканировании с контрастированием гадолинием, можно использовать результаты скринингового МРТ-сканирования).

2. Оптиконевромиелит (ОНМ): Участники с антитело-положительным ОНМ, соответствующие диагностическим критериям IPND ОНМ 2015 года, и соответствующие одному из следующих условий:

1. Лечение как минимум одним иммунодепрессантом более 1 года, или непереносимость лечения иммунодепрессантами, с неудовлетворительным контролем симптомов.
2. Как минимум 2 документально подтвержденных рецидива в течение последних 12 месяцев, или 3 документально подтвержденных рецидива в течение последних 24 месяцев, причем как минимум 1 рецидив произошел в течение 12 месяцев до скрининга.

3. Аутоиммунный энцефалит (АЭ): Участники с клиническим диагнозом аутоиммунного энцефалита на основе Международных диагностических критериев 2016 года, соответствующие всем следующим требованиям:

1. Положительный результат как минимум на одно соответствующее аутоантитело;
2. Неудовлетворительный контроль симптомов при предыдущем стандартизированном лечении глюкокортикоидами и как минимум одним иммунодепрессантом/иммуномодулятором (включая моноклональное антитело CD20) или непереносимость такого лечения;
3. Эпизод аутоиммунного энцефалита в течение 3 месяцев до подписания формы информированного согласия;
4. Статус инвалидности при скрининге, соответствующий баллу по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) ≥ 2 или баллу CASE ≥ 4.

4. Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (ХВДП): Участники с диагнозом антитело-положительной ХВДП согласно диагностическим критериям EAN/PNS 2021 года, с общим баллом по шкале инвалидности INCAT от 2 до 9, и соответствующие одному из следующих условий:

1. Неудовлетворительный контроль симптомов, несмотря на стандартизированное применение как минимум одной терапии первой линии (кортикостероиды, внутривенный иммуноглобулин или плазмаферез) более 3 месяцев;
2. Непереносимость кортикостероидов, внутривенного иммуноглобулина и плазмафереза из-за побочных эффектов или других причин.

5. Миастения гравис (МГ): Участники с диагнозом антитело-положительной миастении гравис класса II-IV по MGFA согласно диагностическим критериям MGFA 2020 года, с общим баллом по профилю повседневной активности при миастении гравис (MG-ADL) (Приложение 6) ≥ 6, и соответствующие одному из следующих условий:

1. Стандартизированное лечение как минимум одним иммунодепрессантом более 1 года, с одним из следующих показателей неудовлетворительного контроля: (1) постоянная слабость, влияющая на повседневную жизнь, (2) ухудшение симптомов МГ и/или критические эпизоды, несмотря на стандартное лечение, или (3) непереносимость терапии иммунодепрессантами;
2. Требуется поддерживающая терапия плазмаферезом или внутривенным иммуноглобулином.

6. Заболевание, ассоциированное с антителами к гликопротеину олигодендроцитов миелина (MOGAD): Участники с клиническим диагнозом MOGAD на основе Международных диагностических критериев MOGAD 2023 года, соответствующие всем следующим условиям:

1. Положительный результат на аутоантитела MOG с помощью клеточного анализа (CBA);
2. Статус инвалидности при скрининге, соответствующий баллу по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) ≥ 2.
3. Неудовлетворительный контроль симптомов при предыдущем стандартизированном лечении глюкокортикоидами и как минимум одним иммунодепрессантом/иммуномодулятором (включая моноклональное антитело CD20) или непереносимость такого лечения.

7. Идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ): Пациенты с клиническим диагнозом рефрактерной, антитело-положительной идиопатической воспалительной миопатии (ИВМ) на основе классификационных критериев Европейского альянса ассоциаций ревматологов/Американского колледжа ревматологии (EULAR/ACR) 2017 года. При скрининге как минимум один мышечный фермент (КФК, АСТ, АЛТ, АЛД, ЛДГ) должен быть ≥1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН); ИЛИ индекс площади и тяжести кожного дерматомиозита (CDASI) для дерматомиозита должен быть ≥6 (Приложение 7); ИЛИ должно быть свидетельство активного миозита в течение последних 6 месяцев по крайней мере по одному из следующих методов: МРТ, электромиография или биопсия мышцы. Пациент должен иметь положительный результат как минимум на одно миозит-специфическое антитело (MSA), миозит-ассоциированное антитело (MAA) или антинуклеарное антитело (АНА). Кроме того, они должны соответствовать одному из следующих критериев:

1. Лечение кортикостероидами как минимум 1 месяц в сочетании со стандартизированным применением как минимум одного иммунодепрессанта/иммуномодулятора (например, азатиоприн, метотрексат, микофенолата мофетил, циклоспорин, такролимус, циклофосфамид, лефлуномид, внутривенный иммуноглобулин и т.д.) более 3 месяцев, что привело к неудовлетворительному контролю симптомов.
2. Непереносимость вышеупомянутых стандартных схем лечения из-за побочных эффектов или других причин.

Критерии исключения:

1. Анамнез тяжелой лекарственной аллергии или аллергического диатеза.
2. Наличие или подозрение на неконтролируемые или требующие лечения грибковые, бактериальные, вирусные или другие инфекции.

3. Функция органов, не соответствующая следующим требованиям (за исключением отклонений, вызванных самим аутоиммунным заболеванием):

   1. Функция костного мозга: количество лейкоцитов ≥1×10⁹/л; абсолютное количество нейтрофилов ≥1×10⁹/л (без лечения факторами, стимулирующими колонии, в течение 2 недель до теста); гемоглобин ≥60 г/л.
   2. Функция печени: АЛТ ≤3×ВГН (кроме случаев повышения из-за воспалительной миопатии); АСТ ≤3×ВГН (кроме случаев повышения из-за воспалительной миопатии); непрямой билирубин (НБ) ≤1,5×ВГН (кроме синдрома Жильбера); общий билирубин ≤3,0×ВГН.
   3. Функция почек: клиренс креатинина (CrCl) ≥30 мл/мин (рСКФ ≥30 мл/мин/1,73м²) (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта, за исключением острых снижений CrCl из-за самого заболевания).
   4. Функция свертывания крови: международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5×ВГН; протромбиновое время (ПВ) ≤1,5×ВГН.
   5. Функция сердца: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥55% и отсутствие клинически значимых заболеваний сердца.
4. Субъекты с анамнезом, указывающим на врожденный дефицит иммуноглобулинов.
5. Анамнез активных/неразрешенных злокачественных опухолей в течение последних 5 лет.
6. Субъекты, положительные на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или антитело к ядерному антигену гепатита В (HBcAb) с титром ДНК HBV в периферической крови выше предела обнаружения; положительные на антитело к вирусу гепатита С (HCV) с обнаруживаемой РНК HCV в периферической крови; положительные на антитело к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); или положительные на серологию Treponema pallidum.
7. Анамнез определенных психических расстройств или анамнез злоупотребления психоактивными веществами, которые невозможно прекратить.
8. Участие в любом другом клиническом испытании в течение 3 месяцев до включения.
9. Предыдущее лечение терапией CAR-T-клетками.
10. Анамнез тяжелых нежелательных реакций на циклофосфамид или флударабин.
11. Анамнез других аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Крона, системная красная волчанка), которые в течение последних 2 лет привели к повреждению конечных органов или потребовали системной иммуносупрессивной терапии (за исключением популяций заболеваний, указанных для включения в протокол исследования).
12. Криз миастении гравис, не эффективно контролируемый в течение 2 недель до включения.
13. Анамнез цереброваскулярного события, включая транзиторную ишемическую атаку или инсульт, в течение 6 месяцев до включения.
14. Участники мужского или женского пола, не желающие практиковать контрацепцию с момента информированного согласия до 6 месяцев после завершения лечения.
15. Любое медицинское состояние, которое может помешать оценке безопасности или эффективности исследуемого лечения.
16. Анамнез симптоматического тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии в течение 6 месяцев до включения, требующих системной антикоагулянтной терапии.
17. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, делает субъекта непригодным для участия в данном исследовании.