Veiligheid en farmacodynamiek van QH103-celinjectie bij de behandeling van patiënten met recidiverende/refractaire antilichaam-gemediëerde neurologische auto-immuunziekten.

Algemene inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18-75 jaar (inclusief), elk geslacht.
2. Vrouwelijke proefpersonen met vruchtbaarheidspotentieel en mannelijke proefpersonen met partners met vruchtbaarheidspotentieel moeten medisch goedgekeurde anticonceptie gebruiken of zich onthouden tijdens de studebehandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na het einde van de studebehandeling. Vrouwelijke proefpersonen met vruchtbaarheidspotentieel moeten binnen 7 dagen vóór inschrijving in de studie een negatieve serum HCG-test hebben en mogen niet borstvoeding geven.
3. De verwachte overleving van de proefpersoon, naar oordeel van de onderzoeker, is ≥12 weken.
4. Vrijwillig deelnemen aan deze proef en het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen.

Ziekte-specifieke inclusiecriteria:

1、Multiple Sclerose (MS): Klinisch bevestigd als progressieve MS (inclusief Primair Progressieve PPMS of Secundair Progressieve SPMS) of Relapsing-Remitting MS (RMS) volgens de herziene McDonald-criteria van 2017. De mate van invaliditeit bij screening moet voldoen aan een EDSS-score van 2-7 (inclusief). Voor deelnemers met RMS moeten zij, ondanks gestandaardiseerd gebruik van DMT's, voor het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming gedocumenteerd bewijs hebben dat aan één van de volgende voorwaarden voldoet:

1. Twee recidieven werden geregistreerd binnen de eerste 2 jaar van screening;
2. Eén recidief werd geregistreerd binnen het eerste jaar voorafgaand aan screening;
3. Selecteer de resultaten van Gd-versterkte MRI-scans die positief waren binnen het voorgaande jaar (als er geen registratie is van een positieve Gd-versterkte scan in het voorgaande jaar, kunnen de resultaten van de screening MRI-scan worden gebruikt).

2、Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder (NMOSD): Deelnemers met AQP4-antilichaam-positieve NMOSD die voldoen aan de 2015 IPND NMOSD-diagnostische criteria, en die voldoen aan één van de volgende:

1. Behandeling met ten minste één immunosuppressivum gedurende meer dan 1 jaar, of intolerantie voor immunosuppressieve behandeling, met suboptimale symptoomcontrole.
2. Ten minste 2 gedocumenteerde recidieven binnen de laatste 12 maanden, of 3 gedocumenteerde recidieven binnen de laatste 24 maanden met ten minste 1 recidief optredend binnen de 12 maanden voorafgaand aan screening.

3、Auto-immuun Encefalitis (AE): Deelnemers met een klinische diagnose van Auto-immuun Encefalitis gebaseerd op de Internationale Diagnostische Criteria van 2016, die voldoen aan alle volgende vereisten:

1. Positief voor ten minste één relevant auto-antilichaam;
2. Onvoldoende symptoomcontrole met of intolerantie voor eerdere gestandaardiseerde behandeling met glucocorticosteroïden en ten minste één immunosuppressivum/immunomodulator (inclusief CD20 monoklonaal antilichaam);
3. Een episode van auto-immuun encefalitis binnen 3 maanden voorafgaand aan het ondertekenen van het geïnformeerde toestemmingsformulier;
4. De mate van invaliditeit bij screening voldoet aan een gemodificeerde Rankin-schaal (mRS) score ≥ 2 of een CASE-score ≥ 4.

4、Chronische Inflammatoire Demyeliniserende Polyneuropathie (CIDP): Deelnemers gediagnosticeerd met antilichaam-positieve CIDP volgens de 2021 EAN/PNS-diagnostische criteria, met een INCAT Disability Scale totaalscore tussen 2 en 9, en die voldoen aan één van de volgende:

1. Onvoldoende symptoomcontrole ondanks gestandaardiseerd gebruik van ten minste één eerstelijnstherapie (corticosteroïden, intraveneuze immunoglobuline, of plasma-uitwisseling) gedurende meer dan 3 maanden;
2. Intolerantie voor corticosteroïden, intraveneuze immunoglobuline en plasma-uitwisseling vanwege bijwerkingen of andere redenen.

5、Myasthenia Gravis (MG): Deelnemers gediagnosticeerd met antilichaam-positieve MGFA Klasse II-IV Myasthenia Gravis volgens de 2020 MGFA-diagnostische criteria, met een Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) profiel (Bijlage 6) totaalscore ≥ 6, en die voldoen aan één van de volgende:

1. Gestandaardiseerde behandeling met ten minste één immunosuppressivum gedurende meer dan 1 jaar, met één van de volgende indicaties van onvoldoende controle: (1) aanhoudende zwakte die het dagelijks leven beïnvloedt, (2) verslechterende MG-symptomen en/of crisisepisodes ondanks standaardbehandeling, of (3) intolerantie voor immunosuppressieve therapie;
2. Onderhoudstherapie vereist met plasma-uitwisseling of intraveneuze immunoglobuline.

6、Anti-Myeline Oligodendrocyt Glycoproteïne Immunoglobuline G Antilichaam----- - Geassocieerde Ziekte (MOGAD): Deelnemers met een klinische diagnose van MOGAD gebaseerd op de Internationale MOGAD Diagnostische Criteria van 2023, die voldoen aan alle volgende:

1. Positief voor MOG auto-antilichaam via cel-gebaseerde assay (CBA);
2. De mate van invaliditeit bij screening voldoet aan een gemodificeerde Rankin-schaal (mRS) score ≥ 2.
3. Onvoldoende symptoomcontrole met of intolerantie voor eerdere gestandaardiseerde behandeling met glucocorticosteroïden en ten minste één immunosuppressivum / immunomodulator (inclusief CD20 monoklonaal antilichaam).

7、Idiopathische Inflammatoire Myopathieën (IIM): Patiënten klinisch gediagnosticeerd met refractaire, antilichaam-positieve Idiopathische Inflammatoire Myopathie (IIM) gebaseerd op de 2017 European Alliance of Associations for Rheumatology/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) classificatiecriteria. Bij screening moet ten minste één spierenzym (CK, AST, ALT, ALD, LDH) ≥1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) zijn; OF de Cutaneous Dermatomyositis Disease Area and Severity Index (CDASI) voor dermatomyositis moet ≥6 zijn (Bijlage 7); OF er moet bewijs zijn van actieve myositis binnen de laatste 6 maanden van ten minste één van de volgende: MRI, elektromyografie, of spierbiopsie. De patiënt moet positief testen voor ten minste één myositis-specifiek antilichaam (MSA), myositis-geassocieerd antilichaam (MAA), of antinucleair antilichaam (ANA). Bovendien moeten zij voldoen aan één van de volgende criteria:

1. Behandeling met corticosteroïden gedurende ten minste 1 maand, gecombineerd met gestandaardiseerd gebruik van ten minste één immunosuppressivum/immunomodulator (bijv. azathioprine, methotrexaat, mycofenolaat mofetil, cyclosporine, tacrolimus, cyclofosfamide, leflunomide, intraveneuze immunoglobuline, etc.) gedurende meer dan 3 maanden, resulterend in onvoldoende symptoomcontrole.
2. Intolerantie voor de bovengenoemde conventionele behandelingsregimes vanwege bijwerkingen of andere redenen.

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van ernstige geneesmiddelenallergie of allergische diathese.
2. Aanwezigheid van of vermoeden van ongecontroleerde of behandeling-vereisende schimmel-, bacteriële, virale of andere infecties.

3. Orgaanfunctie die niet voldoet aan de volgende vereisten (behalve voor afwijkingen veroorzaakt door de auto-immuunziekte zelf):

   1. Bottenmergfunctie: Witte bloedcellen telling ≥1×10⁹/L; absolute neutrofielen telling ≥1×10⁹/L (geen behandeling met koloniestimulerende factoren binnen 2 weken voorafgaand aan de test); hemoglobine ≥60 g/L.
   2. Leverfunctie: ALT ≤3×ULN (behalve indien verhoogd door inflammatoire myopathie); AST ≤3×ULN (behalve indien verhoogd door inflammatoire myopathie); Indirect bilirubine (IBIL) ≤1,5×ULN (behalve voor syndroom van Gilbert); Totaal bilirubine ≤3,0×ULN.
   3. Nierfunctie: Creatinineklaring (CrCl) ≥30 mL/min (eGFR ≥30 mL/min/1,73m²) (berekend met Cockcroft-Gault-formule, behalve voor acute dalingen in CrCl door de ziekte zelf).
   4. Stollingsfunctie: International genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5×ULN; Protrombinetijd (PT) ≤1,5×ULN.
   5. Hartfunctie: Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥55% en geen klinisch significante hartziekte.
4. Proefpersonen met een geschiedenis die wijst op congenitale immunoglobulinedeficiëntie.
5. Geschiedenis van actieve/onopgeloste kwaadaardige tumoren binnen de afgelopen 5 jaar.
6. Proefpersonen die positief zijn voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) met perifeer bloed HBV DNA-titer boven de detectielimiet; positief voor hepatitis C-virus (HCV) antilichaam met detecteerbaar perifeer bloed HCV RNA; positief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaam; of positief voor Treponema pallidumserologie.
7. Geschiedenis van duidelijke psychiatrische stoornissen of geschiedenis van middelenmisbruik met psychotrope geneesmiddelen die niet kunnen worden gestaakt.
8. Deelname aan enig ander klinisch onderzoek binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving.
9. Eerdere behandeling met CAR-T-celtherapie.
10. Geschiedenis van ernstige bijwerkingen op cyclofosfamide of fludarabine.
11. Geschiedenis van andere auto-immuunziekten (bijv. ziekte van Crohn, systemische lupus erythematosus) die, binnen de afgelopen 2 jaar, hebben geleid tot eindorgaanschade of systemische immunosuppressieve therapie vereisten (exclusief de ziektepopulaties gespecificeerd voor inschrijving in het studieprotocol).
12. Myasthenia gravis crisis niet effectief gecontroleerd binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving.
13. Geschiedenis van cerebrovasculair accident, inclusief voorbijgaande ischemische aanval of beroerte, binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
14. Mannelijke of vrouwelijke deelnemers die niet bereid zijn anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 6 maanden na voltooiing van de behandeling.
15. Elke medische aandoening die de beoordeling van de veiligheid of effectiviteit van de studebehandeling kan verstoren.
16. Geschiedenis van symptomatische diepe veneuze trombose of longembolie binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, vereisend systemische antistollingstherapie.
17. Elke andere aandoening die, naar oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt maakt voor deelname aan deze studie.