"Restimulierte" tumorinfiltrierende Lymphozyten und niedrig dosierte Interleukin-2-Therapie bei Patienten mit platinresistentem hochgradigem serösem Eierstock-, Eileiter- oder primärem Peritonealkrebs

Einschlusskriterien (Berechtigung zur TIL-Evaluierung):

1. Platinresistenter hochgradiger seröser Eierstock-, Eileiter- oder primärer Peritonealkrebs.
2. Der Tumor ist für die Entnahme geeignet (d. h. die für die TIL-Bewertung zu entnehmende Läsion hat ein Gesamtvolumen von ≥ 1 cm3) oder der Patient hat sich zuvor einer Tumorentnahme im Rahmen anderer von REB genehmigter Studien unterzogen, die eine klinische Bewertung von TILs beinhalten.
3. Wenn eine Tumorentnahme erforderlich ist, muss das Subjekt nach Meinung des operierenden Chirurgen ein geeigneter chirurgischer Kandidat sein.
4. Patientenalter: ≥ 18 Jahre.
5. Klinischer Leistungsstatus von ECOG 0 oder 1.
6. Lebenserwartung > 5 Monate ab dem Datum der Zustimmung zur TIL-Bewertung.
7. Fähigkeit, das Pre-Screening Consent Form zu verstehen und hat es unterzeichnet.
8. Die Patienten sind bereit, sich auf übertragbare Krankheiten testen zu lassen (aktive Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV), Humanes Immunschwächevirus (HIV), Humanes T-Zell Lymphotropes Virus (HTLV), Herpes Simplex Virus (HSV), Cytomegalovirus (CMV). ), Syphilis (mit West-Nil-Virus nur zwischen 1. Mai und 30. November getestet)
9. Bestätigung, dass das Labor für Translationale Immuntherapie in der Lage ist, die Probe zu verarbeiten
10. Wenn in der Vorgeschichte eine Allergie gegen Penicillin, Gentamycin, Streptomycin oder Antimykotika aufgetreten ist, sollte die Fähigkeit zur Generierung von TILs zunächst vom Zellherstellungslabor (d. h. Translational Immunotherapy Laboratory) bestätigt werden.

Einschlusskriterien (Berechtigung zur Behandlung):

1. Vor der Durchführung eines studienspezifischen Verfahrens hat der Proband die von einem Research Ethics Board (REB) genehmigte Einwilligungserklärung unterschrieben und datiert, nachdem die Art der Studie erklärt wurde und der Proband Gelegenheit hatte, nachzufragen Fragen.
2. Wiederkehrender platinresistenter hochgradiger seröser Eierstock-, Eileiter- oder primärer Peritonealkrebs mit Anzeichen einer Krankheitsprogression gegenüber der vorherigen Behandlungslinie.
3. Messbare Krankheit nach RECIST 1.1.
4. Die Probanden sollten keine Hirnmetastasen haben. Beachten Sie, dass bei Vorliegen von Hirnmetastasen diese Läsionen mindestens 30 Tage vor der ersten Dosis einer lymphodepletierenden Chemotherapie einer endgültigen Behandlung mit Operation und/oder Bestrahlung unterzogen werden müssen. Wenn nach Meinung des PI oder seines Beauftragten die Läsion(en) keine aktive Krankheit mehr darstellen, gilt der Proband als geeignet.
5. Klinischer Leistungsstatus von ECOG 0 oder 1.
6. Lebenserwartung > 3 Monate ab dem Datum der Zustimmung zur TIL-Behandlung.
7. Laboranalysen von tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) des Probanden müssen zeigen, dass die TILs für die Verwendung in der Protokollbehandlung geeignet sind (durchgeführt vom Translational Immunotherapy Laboratory, Princess Margaret Cancer Centre)
8. Zum Zeitpunkt der Zellinfusion sind seit einer vorherigen systemischen Therapie mehr als 30 Tage vergangen. Die Toxizitäten aller Probanden müssen sich auf einen CTCAE-Grad 1 oder weniger erholt haben; Patienten mit verbleibender CTCAE-Grad-2-Neuropathie aus einer früheren Carboplatin/Taxol-Behandlung werden jedoch nicht ausgeschlossen. Die Probanden können sich in den letzten 3 Wochen kleineren chirurgischen Eingriffen unterzogen haben, solange sich alle Toxizitäten auf CTCAE-Grad 1 oder weniger erholt haben oder wie in den oben aufgeführten Einschlusskriterien angegeben.

9. Ausreichende Organfunktion im Sinne folgender Kriterien:

   1. Serum-ALT ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (bei Patienten mit Lebermetastasen Serum-ALT ≤ 3 x ULN;
   2. Serum-AST ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (bei Patienten mit Lebermetastasen Serum-AST ≤ 3 x ULN;
   3. Gesamtserumbilirubin ≤ 2 x ULN (Patienten mit Gilbert-Syndrom – direktes Serumbilirubin ≤ 2 x ULN);
   4. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;
   5. Blutplättchen ≥100x109/l;
   6. Hämoglobin ≥ 90 g/L für Frauen;
   7. Alkalische Phosphatase ≤ 2 x ULN;
   8. Serum-Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER Serum-Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert;
   9. Serumlipase ≤ 1,5 x ULN;
   10. Serumamylase ≤ 1,5 x ULN
10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben. Akzeptable Versagensrate der Empfängnisverhütung von weniger als oder gleich 1 % bei konsequenter und korrekter Anwendung wie Implantaten, Injektionen, kombinierten oralen Kontrazeptiva, Doppelbarriere, einigen Intrauterinpessaren (IUDs), sexueller Abstinenz oder Vasektomie beim Partner. Personen gelten als nicht gebärfähig, wenn sie als postmenopausal oder chirurgisch sterilisiert gelten (z. Tubenverschluss, Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie. Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, ovarielle Suppression oder einen anderen reversiblen Grund zurückzuführen ist.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit laufender oder vorheriger Anwendung einer systemischen Steroidtherapie innerhalb von 4 Wochen vor der TILs-Infusion werden ausgeschlossen. Die Anwendung von topischen, intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen ist erlaubt. Die Verwendung von oralen Steroiden als Prämedikation zur Vorbeugung allergischer Reaktionen auf Röntgenkontrastmittel ist erlaubt.
2. Die Probanden können nicht HIV-positiv sein.
3. Die Probanden dürfen keine aktive Hepatitis B oder Hepatitis C, Syphilis oder das humane T-Zell-lymphotrope Virus (HTLV) haben.
4. Die Anzahl der vorangegangenen Chemotherapielinien ist nicht begrenzt. Wenn der Proband jedoch ≥ 3 Linien einer vorherigen Chemotherapie für eine platinrefraktäre oder platinresistente Erkrankung hatte, ist eine Dokumentation eines Ansprechens auf eine dieser Linien erforderlich. Die Reaktion kann durch RECIST 1.1 oder CA125 definiert werden, wie durch die modifizierten GCIG-Kriterien definiert (siehe Abschnitt 11).
5. Der Proband darf keine aktiven systemischen Infektionen, Gerinnungsstörungen oder andere aktive schwere medizinische Erkrankungen des Herz-Kreislauf-, Atmungs- oder Immunsystems, unkontrollierte psychiatrische Störungen oder andere Zustände haben, die die Einhaltung der Studie beeinträchtigen könnten.
6. Der Proband darf keine aktiven zugrunde liegenden Herzerkrankungen haben, die durch einen positiven Belastungstest, LVEF <40 % oder anhaltende lebensbedrohliche Arrhythmien definiert sind (d. h. für Patienten, die älter als 60 Jahre sind oder anderweitig klinisch indiziert sind).
7. Personen, die eine längere Vorgeschichte des Zigarettenrauchens oder Symptome einer respiratorischen Dysfunktion aufweisen, werden ausgeschlossen, wenn sie einen anormalen Lungenfunktionstest aufweisen, der durch einen FEV1 < 60 % des Sollwerts nachgewiesen wird.