Dosis-Eskalationsstudie von intraperitonealem (IP) Cisplatin, IV/IP Paclitaxel, IV Bevacizumab und oralem Olaparib bei neu diagnostiziertem Eierstock-, primärem Peritoneal- und Eileiterkrebs

Einschlusskriterien:

• Probanden mit histologischer Diagnose eines epithelialen Ovarialkarzinoms, eines primären Peritonealkarzinoms oder eines Eileiterkarzinoms nach der ersten Operation. Alle Probanden müssen sich einer geeigneten Operation wegen eines Eierstock-, primären Peritoneal- oder Eileiterkarzinoms unterzogen haben und geeignetes Gewebe für eine histologische Untersuchung zur Bestätigung der Diagnose und des Stadiums zur Verfügung haben. Die Pathologie muss im Memorial Sloan-Kettering Cancer Center überprüft werden. Für dieses Protokoll sind Patienten geeignet, bei denen eine anfängliche Zytoreduktionsoperation in externen Krankenhäusern durchgeführt wurde.

• Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit den folgenden histologischen Zelltypen:

  • Hochgradiges seröses Adenokarzinom
  • Endometrioides Adenokarzinom
  • Undifferenziertes Karzinom
  • Klarzelliges Adenokarzinom
  • Gemischtes epitheliales Adenokarzinom
  • Adenokarzinom, sofern nicht anders angegeben (N.A.S.)
  • Karzinosarkom
• Die Probanden müssen einen Karnofsky Performance Status (KPS) von ≥ 70 % haben.
• Die Probanden dürfen spätestens 12 Wochen nach der Operation eingereicht werden.
• Die Probanden müssen einer genetischen Beratung und einem BRCA-Test zustimmen. Patienten in der Expansionskohorte müssen eine Keimbahn-BRCA-1- oder -2-Mutation aufweisen.
• Ergebnisse physikalischer und Labortests
• PT so, dass die International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5 (oder ein INR im Bereich, normalerweise zwischen 2 und 3, wenn ein Patient eine stabile Dosis therapeutisches Warfarin erhält) und eine PTT ≤ 1,5-fach der Obergrenze des Normalwerts beträgt.
• Knochenmarkfunktion:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mcL
• Thrombozyten ≥ 100.000/mcL
• Nierenfunktion:
• Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl
• Leberfunktion:
• Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
• AST und ALT ≤ 3 x ULN
• Neurologische Funktion:
• Neuropathie (sensorisch) ≤ CTC Grad 1
• Urinprotein Kreatinin:
• Das Protein-Kreatinin-Verhältnis (UPC) im Urin muss < 1,0 g betragen.
• Wenn das UPC-Verhältnis ≥ 1 ist, wird die Sammlung einer 24-Stunden-Urinmessung des Urinproteins empfohlen *

• Das UPC-Verhältnis von Spoturin ist eine Schätzung der 24-Stunden-Urinproteinausscheidung – ein UPC-Verhältnis von 1 entspricht in etwa einem 24-Stunden-Urinprotein von 1 g. Das UPC-Verhältnis wird mithilfe einer der folgenden Formeln berechnet:

  1. [Urinprotein]/[Urinkreatinin] – wenn sowohl Protein als auch Kreatinin in mg/dl angegeben werden
  2. [(Urinprotein) x0,088]/[Urinkreatinin] – wenn Urinkreatinin in mmol/L angegeben wird *Es wurde festgestellt, dass der UPCR direkt mit der Proteinmenge korreliert, die in einer 24-Stunden-Urinsammlung ausgeschieden wird. Konkret entspricht ein UPCR von 1,0 1,0 Gramm Protein in einer 24-Stunden-Urinsammlung. Entnehmen Sie mindestens 4 ml einer zufälligen Urinprobe in einem sterilen Behälter (es muss kein 24-Stunden-Urin sein). Senden Sie die Probe an das Labor mit der Anfrage nach Protein- und Kreatininwerten im Urin [separate Anfragen]. Das Labor misst die Proteinkonzentration (mg/dl) und die Kreatininkonzentration (mg/dl). Der UPCR wird wie folgt abgeleitet: Proteinkonzentration (mg/dl)/Kreatinin (mg/dl). Patienten müssen einen UPCR < 1,0 haben, um an der Studie teilnehmen zu können.
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen vor Studienbeginn einen negativen Serumschwangerschaftstest haben und während der Studie und für mindestens 6 Monate nach Erhalt der letzten Behandlung mit Bevacizumab eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden.
• Die Patienten müssen über einen intraperitonealen (IP) Port verfügen. Wenn ein Patient keinen IP-Anschluss hat, muss er bereit sein, sich einem chirurgischen Eingriff zu unterziehen.

Ausschlusskriterien:

• Probanden mit einer aktuellen Diagnose eines epithelialen Ovarialtumors mit geringem bösartigem Potenzial (Borderline-Karzinome) sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit synchronem primärem Endometriumkarzinom oder einer Vorgeschichte von Endometriumkarzinomen, es sei denn, alle der folgenden Bedingungen sind erfüllt:
• Stadium nicht größer als IB
• Nicht mehr als eine oberflächliche Myometriuminvasion
• Keine Gefäß- oder Lymphinvasion
• Keine schlecht differenzierten Subtypen, einschließlich papillärer seröser, klarzelliger oder anderer FIGO-Grad-3-Läsionen.
• Probanden, die zuvor eine Strahlentherapie in irgendeinem Teil der Bauchhöhle oder des Beckens erhalten haben, sind ausgeschlossen. Eine vorherige intravaginale Brachytherapie ist zulässig. Eine vorherige Bestrahlung bei lokalisiertem Brust-, Kopf- und Halskrebs oder Hautkrebs ist zulässig, sofern die Bestrahlung mehr als 3 Jahre vor der Einschreibung abgeschlossen wurde und der Proband frei von rezidivierenden oder metastasierenden Erkrankungen bleibt.
• Patienten, die zuvor eine Chemotherapie wegen eines Bauch- oder Beckentumors erhalten haben, sind ausgeschlossen. Patienten, die vor ihrem ersten Debulking eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten haben, sind ausgeschlossen. Die Patientinnen haben möglicherweise zuvor eine adjuvante Chemotherapie gegen lokalisierten Brustkrebs erhalten.
• Mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs und anderen spezifischen bösartigen Erkrankungen, wie oben erwähnt, sind Personen mit anderen invasiven bösartigen Erkrankungen, die in den letzten 3 Jahren Hinweise auf den anderen Krebs hatten (oder haben) oder deren frühere Krebsbehandlung eine Kontraindikation für diese Protokolltherapie darstellt, zugelassen ausgeschlossen.
• Patienten, die zuvor Bevacizumab (oder einen anderen auf VEGF gerichteten Wirkstoff) oder einen PARP-Inhibitor erhalten haben.
• Personen mit akuter Hepatitis.
• Personen mit aktiver Infektion, die parenterale Antibiotika erfordern.
• > Hörverlust oder Tinnitus 1. Grades
• Patienten, die schwanger sind oder stillen.
• Patienten unter 18 Jahren.
• Patienten mit klinischen Symptomen oder Anzeichen einer Magen-Darm-Obstruktion, die eine parenterale Flüssigkeitszufuhr oder Ernährung benötigen, eine Drainage-Gastrostomiekanüle benötigen und/oder eine andere Beeinträchtigung haben, die ihre Fähigkeit zur Einnahme oraler Medikamente einschränkt.
• Patienten mit schweren, nicht heilenden Wunden, Geschwüren oder Knochenbrüchen, einschließlich einer Vorgeschichte von Bauchfisteln, Magen-Darm-Perforationen oder intraabdominellen Abszessen innerhalb von 28 Tagen. Patienten mit granulierenden Schnitten, die sekundär heilen und keine Anzeichen einer Fasziendehiszenz oder -infektion aufweisen, sind berechtigt, erfordern jedoch wöchentliche Wunduntersuchungen.
• Patienten mit aktiven Blutungen oder pathologischen Zuständen, die ein hohes Blutungsrisiko bergen, wie z. B. bekannte Blutungsstörung, Koagulopathie oder Tumor, der große Gefäße betrifft.
• Patienten mit Anamnese oder Hinweisen bei der körperlichen Untersuchung einer ZNS-Erkrankung, einschließlich primärem Hirntumor, Anfällen, die nicht mit einer Standardmedikamententherapie kontrolliert werden können, Hirnmetastasen oder Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls (CVA, Schlaganfall), eines transitorischen ischämischen Anfalls (TIA) oder einer Subarachnoidalblutung sechs Monate nach dem ersten Behandlungstermin in dieser Studie.
• Patienten mit klinisch signifikanter Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich
• Unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolisch > 150 mm Hg oder diastolisch > 90 mm Hg.
• Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris < 6 Monate vor der Registrierung.
• Herzinsuffizienz der Klasse II oder höher der New York Heart Association (NYHA).
• Schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern.
• CTEP CTCAE Version 4.0, periphere Ischämie Grad 2 oder höher [kurze (<24 Stunden) Episode einer Ischämie, die nicht-chirurgisch und ohne bleibendes Defizit behandelt wird].
• Kernbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe (ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts, Parazentese und/oder Thorakozentese) innerhalb von 7 Tagen vor dem ersten Termin der Bevacizumab-Therapie.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Eierstockzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder andere rekombinante menschliche oder humanisierte Antikörper.
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind. Listen mit Medikamenten oder Substanzen, von denen bekannt ist oder das Potenzial besteht, mit diesen Enzymen zu interagieren.