Estudio de aumento de dosis de cisplatino intraperitoneal (IP), paclitaxel IV/IP, bevacizumab IV y olaparib oral para cáncer de ovario, peritoneal primario y de trompas de Falopio recién diagnosticado

Criterios de inclusión:

• Sujetos con diagnóstico histológico de carcinoma epitelial de ovario, carcinoma peritoneal primario o carcinoma de trompas de Falopio, después de la cirugía inicial. Todos los sujetos deben haber tenido una cirugía adecuada para el carcinoma de ovario, peritoneal primario o de las trompas de Falopio con tejido apropiado disponible para la evaluación histológica para confirmar el diagnóstico y el estadio. La patología debe verificarse en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Los pacientes con cirugía de citorreducción inicial realizada en hospitales externos serán elegibles para este protocolo.

• Los pacientes con los siguientes tipos de células histológicas son elegibles:

  • Adenocarcinoma seroso de alto grado
  • Adenocarcinoma endometrioide
  • Carcinoma indiferenciado
  • Adenocarcinoma de células claras
  • Adenocarcinoma epitelial mixto
  • Adenocarcinoma no especificado (N.O.S.)
  • carcinosarcoma
• Los sujetos deben tener un estado funcional de Karnofsky (KPS) de ≥ 70 %.
• Los sujetos deben ingresar no más de 12 semanas después de la operación.
• Los sujetos deben aceptar someterse a asesoramiento genético y pruebas BRCA. Los pacientes en la cohorte de expansión deben tener una mutación BRCA 1 o 2 de la línea germinal.
• Hallazgos de pruebas físicas y de laboratorio
• TP tal que el índice internacional normalizado (INR) es ≤1,5 ​​(o un INR dentro del rango, por lo general entre 2 y 3, si un paciente recibe una dosis estable de warfarina terapéutica) y un PTT ≤ 1,5 veces el límite superior normal.
• Función de la médula ósea:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mcL
• Plaquetas ≥ 100.000/mcL
• Función renal:
• Creatinina ≤ 1,5 mg/dl
• Función hepática:
• Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN
• AST y ALT ≤ 3 x LSN
• Función neurológica:
• Neuropatía (sensorial) ≤ CTC Grado 1
• Proteína en orina Creatinina:
• La proporción de proteína creatinina en orina (UPC) debe ser < 1,0 g.
• Si el índice UPC es ≥1, se recomienda la recolección de orina de 24 horas para medir la proteína en la orina *

• La relación UPC de la orina puntual es una estimación de la excreción de proteína en orina de 24 horas: una relación UPC de 1 es aproximadamente equivalente a una proteína en orina de 24 horas de 1 g. La relación UPC se calcula usando una de las siguientes fórmulas:

  1. [proteína en orina]/[creatinina en orina] - si tanto la proteína como la creatinina se informan en mg/dL
  2. [(proteína en orina) x0.088]/[creatinina en orina] - si la creatinina en orina se informa en mmol/L *Se ha encontrado que el UPCR se correlaciona directamente con la cantidad de proteína excretada en una recolección de orina de 24 horas. Específicamente, un UPCR de 1.0 es equivalente a 1.0 gramo de proteína en una recolección de orina de 24 horas. Obtenga al menos 4 ml de una muestra de orina al azar en un recipiente estéril (no tiene que ser una orina de 24 horas). Envíe la muestra al laboratorio con la solicitud de niveles de proteína y creatinina en la orina [solicitudes separadas]. El laboratorio medirá la concentración de proteína (mg/dL) y la concentración de creatinina (mg/dL). La UPCR se obtiene de la siguiente manera: concentración de proteína (mg/dL)/creatinina (mg/dL). Los pacientes deben tener un UPCR < 1,0 para permitir la participación en el estudio.
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de ingresar al estudio y practicar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante al menos 6 meses después de recibir el tratamiento final de bevacizumab.
• Los pacientes deben tener un puerto intraperitoneal (IP) en su lugar. Si un paciente no tiene un puerto IP, debe estar dispuesto a someterse a una colocación quirúrgica de uno.

Criterio de exclusión:

• Los sujetos con un diagnóstico actual de tumor epitelial de ovario de bajo potencial maligno (carcinomas limítrofes) no son elegibles.
• Pacientes con cáncer de endometrio primario sincrónico o antecedentes de cáncer de endometrio, a menos que se cumplan todas las condiciones siguientes:
• Etapa no mayor que IB
• No más que invasión miometrial superficial
• Sin invasión vascular o linfática
• Sin subtipos mal diferenciados, incluidas lesiones papilares serosas, de células claras u otras lesiones de grado 3 de la FIGO.
• Se excluyen los sujetos que hayan recibido radioterapia previa en cualquier parte de la cavidad abdominal o la pelvis. Se permite la braquiterapia intravaginal previa. Se permite la radiación previa para el cáncer localizado de mama, cabeza y cuello o piel, siempre que se haya completado más de 3 años antes de la inscripción y el sujeto permanezca libre de enfermedad recurrente o metastásica.
• Se excluyen los pacientes que hayan recibido quimioterapia previa por cualquier tumor abdominal o pélvico. Se excluyen los pacientes que han recibido quimioterapia neoadyuvante antes de su citorreducción inicial. Los pacientes pueden haber recibido quimioterapia adyuvante previa para el cáncer de mama localizado.
• Con la excepción del cáncer de piel no melanoma y otras neoplasias malignas específicas como se indicó anteriormente, los sujetos con otras neoplasias malignas invasivas que tenían (o tienen) cualquier evidencia de otro cáncer presente en los últimos 3 años o cuyo tratamiento previo contra el cáncer contraindica esta terapia de protocolo son excluido.
• Pacientes que hayan recibido antes bevacizumab (o cualquier otro agente dirigido contra VEGF) o un inhibidor de PARP previo.
• Sujetos con hepatitis aguda.
• Sujetos con infección activa que requiera antibióticos parenterales.
• > Pérdida de audición de grado 1 o tinnitus
• Pacientes embarazadas o lactantes.
• Pacientes menores de 18 años.
• Pacientes con síntomas o signos clínicos de obstrucción gastrointestinal, que requieran hidratación o nutrición parenteral, requieran sonda de gastrostomía de drenaje y/o presenten cualquier otro impedimento que limite su capacidad para tomar medicación oral.
• Pacientes con heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan, incluidos antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los últimos 28 días. Los pacientes con incisiones de granulación que cicatrizan por segunda intención sin evidencia de dehiscencia fascial o infección son elegibles pero requieren exámenes semanales de la herida.
• Pacientes con hemorragia activa o condiciones patológicas que conllevan un alto riesgo de hemorragia, como trastorno hemorrágico conocido, coagulopatía o tumor que afecta a los vasos principales.
• Pacientes con antecedentes o evidencia en el examen físico de enfermedad del SNC, incluido tumor cerebral primario, convulsiones no controladas con tratamiento médico estándar, cualquier metástasis cerebral o antecedentes de accidente cerebrovascular (CVA, accidente cerebrovascular), ataque isquémico transitorio (AIT) o hemorragia subaracnoidea dentro de seis meses de la primera fecha de tratamiento en este estudio.
• Pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluyendo
• Hipertensión no controlada, definida como sistólica > 150 mm Hg o diastólica > 90 mm Hg.
• Infarto de miocardio o angina inestable < 6 meses antes del registro.
• Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA)
• Arritmia cardíaca grave que requiere medicación.
• CTEP CTCAE Versión 4.0, Grado 2 o superior isquemia periférica [episodio breve (<24 horas) de isquemia manejado de forma no quirúrgica y sin déficit permanente].
• Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor (excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, paracentesis y/o toracocentesis) dentro de los 7 días anteriores a la primera fecha de terapia con bevacizumab.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados.
• Pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4. Listas que incluyen medicamentos o sustancias conocidas o con el potencial de interactuar con estas enzimas.