Enzalutamid, Carboplatin und Paclitaxel bei der Behandlung von Patienten mit Stadium III-IV oder rezidivierendem endometrioidem Endometriumkarzinom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte Diagnose (entweder durch primäre chirurgische Probe oder Biopsie für ein Wiederauftreten) eines fortgeschrittenen Stadiums (Stadium III oder IV) oder eines rezidivierenden endometrioiden Endometriumkarzinoms haben
• Eine messbare Erkrankung (mindestens eine messbare Läsion) IST erforderlich; eine messbare Läsion ist eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) genau gemessen werden kann; jede Läsion muss > 10 mm sein, gemessen durch Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Caliper-Messung durch klinische Untersuchung; oder > 20 mm gemessen durch Thorax-Röntgenbild; Lymphknoten müssen > 15 mm in der kurzen Achse sein, wenn sie mit CT oder MRT gemessen werden
• Die Patienten müssen mindestens eine „Zielläsion“ haben, die zur Bewertung des Ansprechens auf dieses Protokoll verwendet werden kann, wie in den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) definiert; Tumore innerhalb eines zuvor bestrahlten Feldes werden als "Nicht-Ziel"-Läsionen bezeichnet, es sei denn, es wird eine Progression dokumentiert oder eine Biopsie durchgeführt, um die Persistenz mindestens 90 Tage nach Abschluss der Strahlentherapie zu bestätigen
• Patient mit einem Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten nach Meinung des Studienleiters
• Erholung von den Auswirkungen einer kürzlich erfolgten Operation, Strahlentherapie oder Chemotherapie
• Patienten sollten frei von aktiven Infektionen sein, die Antibiotika erfordern (mit Ausnahme von unkomplizierten Harnwegsinfektionen [UTI])
• Jede gegen den bösartigen Tumor gerichtete Hormontherapie muss mindestens eine Woche vor der Registrierung abgesetzt werden
• Jede andere vorherige Therapie gegen den bösartigen Tumor, einschließlich immunologischer Wirkstoffe, muss mindestens drei Wochen vor der Registrierung abgesetzt werden
• VORHERIGE THERAPIE: Patientinnen sollten zuvor KEINE Chemotherapeutika für fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkrebs erhalten haben; eine frühere Verabreichung einer Chemotherapie in Verbindung mit einer primären Strahlentherapie als Strahlensensibilisator würde einen Patienten NICHT von der Teilnahme an dieser Studie ausschließen
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/mcl, entspricht Common Terminology Criteria (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version [v] 4.03) Grad 1
• Blutplättchen >= 100.000/mcl
• Berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) > 50 ml/min ODER 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance > 50 ml/min
• Bilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (CTCAE v4.03 Grad 1; bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom Gesamtbilirubin = < 3,0 x ULN, bei direktem Bilirubin = < 1,5 x ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase = < 2,5 x ULN (CTCAE v4.03 Grad 1; AST und Alanin-Aminotransferase [ALT] = < 3 x ULN [oder = < 5,0 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen])
• Neuropathie (sensorisch und motorisch) =< CTCAE v4.03 Grad 1
• Prothrombinzeit (PT), so dass die international normalisierte Ratio (INR) = < 1,5 (oder eine INR im Bereich, normalerweise zwischen 2 und 3, wenn ein Patient eine stabile Dosis von therapeutischem Warfarin erhält) und eine partielle Thromboplastinzeit (PTT ) =< 1,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts; Patienten, die niedermolekulares Heparin zur Vorbeugung oder Behandlung einer venösen thromboembolischen Erkrankung erhalten, sind geeignet, wenn sie bei ihrer Behandlung als klinisch stabil angesehen werden
• Die Patienten müssen eine genehmigte Einverständniserklärung unterschrieben haben
• Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Anwendung von Enzalutamid in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• Die Wirkungen von Enzalutamid auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Aus diesem Grund und weil die in dieser Studie verwendeten Therapeutika teratogen sein können, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und ihre Partner vor Beginn der Studie und für die Dauer der Anwendung einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Studienteilnahme. Frauen im gebärfähigen Alter (intakter Uterus) sollten einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Die Patienten müssen in der Lage sein, ganze Tabletten zu schlucken
• Mit Ausnahme von Alopezie sollten alle ungelösten Toxizitäten aus einer vorherigen Chemotherapie zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung nicht größer als CTCAE v4 Grad 1 sein
• Patienten im Phase-II-Teil müssen bereit sein, sich vor und nach der Behandlung Biopsien zu unterziehen, und mindestens eine Läsion haben, die für eine Biopsie zugänglich ist

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit isolierten Rezidiven (vaginal, pelvin oder paraaortal), die für eine potenziell kurative Behandlung mit Strahlentherapie oder Operation geeignet sind
• Patientinnen mit den folgenden histologischen Endometriumkarzinomen kommen nicht für die Aufnahme in die Studie infrage: papilläres seröses Adenokarzinom, klarzelliges Karzinom, adenosquamöses Karzinom, muzinöses Adenokarzinom, Karzinosarkom, Sarkom

• Vorherige Therapie:

  • Vorherige Chemotherapie: Patienten, die zuvor eine Chemotherapie gegen eine fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung erhalten haben, sind ausgeschlossen
  • Vorherige Strahlentherapie: Die Patientinnen haben möglicherweise eine vorherige Strahlentherapie zur Behandlung des Endometriumkarzinoms erhalten; vorherige Strahlentherapie kann Beckenstrahlentherapie, Becken-/paraaortale Strahlentherapie mit erweitertem Feld und/oder intravaginale Brachytherapie, allein oder mit Chemotherapie als Strahlensensibilisator, umfasst haben; Alle Strahlentherapien müssen mindestens 4 Wochen vor dem ersten Termin der Studientherapie abgeschlossen sein, das vorherige Bestrahlungsfeld, die Strahlendosis, die Anzahl der Fraktionen und das Datum des vorherigen Bestrahlungsbeginns und -endes müssen bei der Registrierung angegeben werden
• Patienten, die zuvor Enzalutamid erhalten haben; Patienten haben möglicherweise eine vorherige Hormontherapie zur Behandlung des Endometriumkarzinoms erhalten; Jede Hormontherapie muss mindestens eine Woche vor dem ersten Termin der Studientherapie abgesetzt werden
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie eine Strahlentherapie erhalten haben, oder Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen (CTCAE v4.03 Grad 2 oder höher, ausgenommen Alopezie) erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind
• Patienten dürfen innerhalb von 3 Wochen nach Aufnahme in die Studie keine anderen antineoplastischen oder Prüfsubstanzen erhalten; Patienten dürfen während der protokollgemäßen Behandlung keine anderen Prüfsubstanzen erhalten
• Patienten erhalten möglicherweise keine starken Cytochrom P450, Familie 2, Unterfamilie C, Polypeptid 8 (CYP2C8)-Inhibitoren, CYP2C8-Induktoren oder Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4)-Induktoren; Darüber hinaus sollten Patienten keine Arzneimittel erhalten, die durch CYP3A4 oder Cytochrom P450, Familie 2, Unterfamilie C, Polypeptid 9 (CYP2C9) metabolisiert werden.
• Patienten, die schwanger sind oder stillen; Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden; Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Der Patient hatte innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation eine größere Operation oder hat sich von den schwerwiegenden Nebenwirkungen der Operation nicht erholt
• Die Patienten dürfen keine anderen bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte haben, mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen, In-situ-Zervixkarzinomen, es sei denn, sie waren seit mindestens fünf Jahren krankheitsfrei
• Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Krampfanfälle, einschließlich Krampfanfällen in der Anamnese, zugrunde liegende Hirnverletzung mit Bewusstseinsverlust, transitorische ischämische Attacke innerhalb der letzten 12 Monate, zerebraler Gefäßunfall, Hirnmetastasen und arteriovenöse Fehlbildungen des Gehirns
• Patienten mit allergischen Reaktionen oder Überempfindlichkeit in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Enzalutamid, Carboplatin oder Paclitaxel zurückzuführen sind
• Die Patienten haben möglicherweise keine symptomatische, unkontrollierte Kompression des Rückenmarks und/oder Hirnmetastasen; ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich; Patienten können vor/während der Studie eine stabile Kortikosteroiddosis erhalten, wenn diese mindestens 28 Tage vor Studienbeginn begonnen wurde
• Nach Einschätzung des Prüfarztes jeder Hinweis auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z. B. schwere Leberfunktionsstörung, interstitielle Lungenerkrankung [bilaterale, diffuse, parenchymale Lungenerkrankung], unkontrollierte chronische Nierenerkrankungen [Glomerulonephritis, nephritisches Syndrom, Fanconi-Syndrom oder renale tubuläre Azidose ]) oder aktuelle instabile oder nicht kompensierte Atemwegs- oder Herzerkrankungen oder unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck >= 160/90), aktive Blutungsneigung oder aktive Infektion, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und humanem Immunschwächevirus; Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich
• Nach Einschätzung des Prüfarztes ist der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet und es ist unwahrscheinlich, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält