Phase-1b-Studie PVSRIPO für wiederkehrendes malignes Gliom bei Kindern

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein rezidivierendes supratentorielles malignes Gliom WHO-Grad III (anaplastisches Astrozytom, anaplastisches Oligoastrozytom, anaplastisches Oligodendrogliom, anaplastisches pleomorphes Xanthoastrozytom, Ependymom) oder ein malignes Gliom WHO-Grad IV, Medulloblastom oder atypischer teratoider/rhabdoider Tumor (ATRT) haben, basierend auf Bildgebungsstudien mit messbare Erkrankung (≥ 1 cm und ≤ 5,5 cm). Die vorherige Histopathologie muss mit einem bösartigen Tumor Grad III oder IV der Weltgesundheitsorganisation (WHO) übereinstimmen, der vom Studienpathologen Roger McLendon oder seinem Beauftragten bestätigt wurde.
• Es gibt keine Standardbehandlung für Kinder mit Grad-III/IV-Gliomen; die Patienten müssen jedoch für ihre Erstdiagnose vor ihrem Wiederauftreten/Progression eine Art endgültige Behandlung erhalten haben, d. h. eine Standardtherapie mit bekanntem klinischem Nutzen. Die definitive Behandlung umfasst eine maximal sichere Resektion (falls möglich) und eine Strahlentherapie mit oder ohne Chemotherapie. (Bitte beachten Sie, dass Patienten, die aufgrund genetischer Störungen, die sie einem erheblichen Risiko für strahleninduzierte sekundäre Malignome aussetzen (z. B. Gorlin-Syndrom oder NF1-Mutation), keine Strahlentherapie erhalten können, weiterhin teilnahmeberechtigt sind).
• Aufgrund der möglichen Auswirkungen der Behandlung auf das sich entwickelnde ZNS müssen alle Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie ≥ 12 Jahre und ≤ 21 Jahre alt sein.
• Der Patient muss zum Zeitpunkt der Aufnahme einen Lansky- oder Karnofsky-Performance-Score (KPS) von ≥ 70 % aufweisen.

• Labor studien:

  1. Thrombozytenzahl ≥ 125.000 pro Mikroliter vor der Biopsie. Thrombozyten ≥ 100.000 pro Mikroliter vor der Infusion;
  2. Prothrombin- und aktivierte partielle Thromboplastinzeiten ≤ 1,2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) vor der Biopsie;
  3. Positiver Serum-Anti-Poliovirus-Titer ≥ 1:8 vor Biopsie;
  4. Kreatinin ≤ 1,2 x ULN vor Biopsie;
  5. Gesamtbilirubin, AST, ALT, alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN vor Biopsie;
  6. Neutrophilenzahl ≥ 1000 pro Mikroliter vor der Biopsie;
  7. Hämoglobin ≥ 9 gm/dl vor der Biopsie (kann transfundiert werden).
• Der Patient muss eine Auffrischungsimpfung mit trivalentem inaktiviertem IPOL™ (Sanofi-Pasteur) ≥ 1 Woche vor Verabreichung des Studienwirkstoffs erhalten haben.
• Zum Zeitpunkt der Biopsie, vor der Verabreichung des Virus, muss das Vorhandensein eines rezidivierenden Tumors durch histopathologische Analyse bestätigt werden.
• Für die Patientenaufnahme in die Studie ist eine vom Duke University Institutional Review Board (IRB) genehmigte unterzeichnete Einverständniserklärung erforderlich. Patienten (wenn 18 Jahre alt) oder ihre Eltern oder Erziehungsberechtigten müssen in der Lage sein, die Einverständniserklärung zu lesen und zu verstehen, und müssen die Einverständniserklärung unterschreiben, aus der hervorgeht, dass sie sich des Forschungscharakters dieser Studie bewusst sind. Alle Kinder müssen der Studie zustimmen.
• Kann sich einer MRT des Gehirns mit und ohne Kontrastmittel unterziehen, ohne dass eine Vollnarkose erforderlich ist.

Ausschlusskriterien:

• Schwanger oder stillend. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter oder weibliche Sexualpartner (die im gebärfähigen Alter sind) von männlichen Patienten müssen mindestens eine der folgenden Methoden medizinisch verträglicher Verhütungsmittel anwenden: Zugelassene hormonelle Verhütungsmittel (wie Antibabypillen, Pflaster, Implantate). oder Infusionen), ein Intrauterinpessar (IUP) oder eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (wie Kondom oder Diaphragma), die mit Spermizid verwendet wird. Da alle Patienten eine Auffrischimpfung mit trivalentem inaktiviertem IPOL™ benötigen, sollte kein Risiko einer Übertragung einer Mutter auf ihren Fötus bestehen, nachdem sie intrakraniales PVSRIPO erhalten haben. Daher werden Patientinnen, die nach der Behandlung mit PVSRIPO schwanger werden, weiterhin auf die gleiche Weise überwacht, d. h. gemäß Protokoll, es sei denn, die Beurteilung ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Partnerinnen, die schwanger werden, unterschreiben ein Informationsformular für schwangere Partnerinnen und Informationen über die Schwangerschaft und deren Ausgang können gesammelt werden.
• Patienten mit einem drohenden, lebensbedrohlichen zerebralen Herniationssyndrom, basierend auf der Einschätzung des Studien-Neurochirurgen.
• Patienten mit einer aktiven Infektion, die eine intravenöse Behandlung erfordert, oder mit einer ungeklärten fieberhaften Erkrankung (Tmax > 99,5 °F).
• Patienten mit bekannter immunsuppressiver Erkrankung oder bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus.
• Patienten mit instabilen oder schweren interkurrenten Erkrankungen wie schwerer Herz- (New York Heart Association Klasse 3 oder 4) oder Lungenerkrankung (FEV1 < 50 %), unkontrolliertem Diabetes mellitus.
• Patienten mit Allergie gegen Humanserumalbumin.
• Aktuelle oder Vorgeschichte einer anaphylaktischen Reaktion auf Gadolinium.
• Eine Vorgeschichte von neurologischen Komplikationen aufgrund einer früheren PV-Infektion würde eine frühere Virusreplikation im ZNS implizieren. Basierend auf Tierversuchen kann eine frühere Exposition gegenüber intrazerebral verabreichtem Poliovirus die nachfolgende Virusreplikation im ZNS verringern.

• Patienten, die sich nicht von den toxischen Wirkungen einer vorherigen Chemo- und/oder Strahlentherapie erholt haben. Die Richtlinien für diese Erholungsphase hängen von dem spezifischen Therapeutikum ab, das verwendet wird:

  1. Patienten, die weniger als 12 Wochen von der Strahlentherapie entfernt sind, es sei denn, es handelt sich um eine progressive Erkrankung außerhalb des Bestrahlungsfelds oder 2 aufeinanderfolgende Scans mit Krankheitsprogression oder histopathologischer Bestätigung eines Tumorrezidivs.
  2. Patienten, die vor Beginn des Studienmedikaments eine Chemotherapie oder Bevacizumab ≤ 4 Wochen erhalten haben [außer Nitrosoharnstoff (6 Wochen) oder metronomisch dosierte Chemotherapie wie tägliches Etoposid oder Cyclophosphamid (1 Woche)], es sei denn, die Patienten haben sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt.
  3. Patienten, die ≤ 4 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments eine Immuntherapie erhalten haben, es sei denn, die Patienten haben sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt.
• Patienten mit neoplastischen Läsionen im Hirnstamm, Kleinhirn, Rückenmark, intraventrikulären Tumoren, Hypophysentumoren, leptomeningealen Erkrankungen oder anderen Lokalisationen nach Ermessen des behandelnden Neurochirurgen.

• Patienten mit der Diagnose Agammaglobulinämie, das heißt:

  1. Nicht nachweisbares Anti-Tetanus-Toxoid-IgG
  2. Bekannte Vorgeschichte von Agammaglobulinämie
• Patienten, die mit Dexamethason > 4 mg/Tag in den zwei Wochen vor der Aufnahme zur intrazerebralen Verabreichung von PVSRIPO erhalten oder die eine Verschlechterung der Steroidmyopathie zeigen.
• Patienten mit früherer, nicht damit zusammenhängender Malignität, die eine aktuelle aktive Behandlung benötigen, mit Ausnahme von Zervixkarzinom in situ und angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.