Studio di fase 1b PVSRIPO per glioma maligno ricorrente nei bambini

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un glioma maligno sopratentoriale ricorrente di Grado III dell'OMS (astrocitoma anaplastico, oligoastrocitoma anaplastico, oligodendroglioma anaplastico, xantoastrocitoma pleomorfo anaplastico, ependimoma) o glioma maligno di Grado IV dell'OMS, medulloblastoma o tumore teratoide/rabdoide atipico (ATRT) sulla base di studi di imaging con malattia misurabile (≥ 1 cm e ≤ 5,5 cm). L'istopatologia precedente deve essere coerente con un tumore maligno di grado III o IV dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) confermato dal patologo dello studio, Roger McLendon, o da un suo designato.
• Non esiste uno standard di cura per i bambini con gliomi di grado III/IV; tuttavia, i pazienti devono aver ricevuto una qualche forma di trattamento definitivo, cioè una terapia standard con beneficio clinico noto, per la loro diagnosi iniziale prima della loro recidiva/progressione. Il trattamento definitivo comprende la massima resezione sicura (se possibile) e la radioterapia con o senza chemioterapia. (Si prega di notare che i pazienti che non sono in grado di ricevere la radioterapia a causa di malattie genetiche che li espongono a un rischio significativo di tumori maligni secondari indotti da radiazioni (ad es. Sindrome di Gorlin o mutazione NF1) sono ancora idonei a partecipare).
• A causa delle potenziali implicazioni del trattamento sullo sviluppo del sistema nervoso centrale, tutti i pazienti devono avere un'età ≥ 12 anni e ≤ 21 anni al momento dell'ingresso nello studio.
• Il paziente deve avere un Lansky o Karnofsky Performance Score (KPS) ≥ 70% al momento dell'ingresso.

• Studi di laboratorio:

  1. Conta piastrinica ≥ 125.000 per microlitro prima della biopsia. Piastrine ≥ 100.000 per microlitro prima dell'infusione;
  2. Protrombina e tempi di tromboplastina parziale attivata ≤ 1,2 x limite superiore della norma (ULN) prima della biopsia;
  3. Titolo sierico anti-poliovirus positivo ≥ 1:8 prima della biopsia;
  4. Creatinina ≤ 1,2 x ULN prima della biopsia;
  5. Bilirubina totale, AST, ALT, fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN prima della biopsia;
  6. Conta dei neutrofili ≥ 1000 per microlitro prima della biopsia;
  7. Emoglobina ≥ 9 gm/dl prima della biopsia (può essere trasfusa).
• Il paziente deve aver ricevuto un'immunizzazione di richiamo con IPOL™ trivalente inattivato (Sanofi-Pasteur) ≥ 1 settimana prima della somministrazione dell'agente in studio.
• Al momento della biopsia, prima della somministrazione del virus, la presenza di tumore ricorrente deve essere confermata dall'analisi istopatologica.
• Per l'arruolamento del paziente nello studio sarà richiesto un modulo di consenso informato firmato e approvato dall'Institutional Review Board (IRB) della Duke University. I pazienti (se maggiorenni) o i loro genitori o tutori devono essere in grado di leggere e comprendere il documento di consenso informato e devono firmare il consenso informato indicando di essere a conoscenza della natura sperimentale di questo studio. Tutti i bambini dovranno fornire il consenso allo studio.
• In grado di sottoporsi a risonanza magnetica cerebrale con e senza mezzo di contrasto senza richiedere anestesia generale.

Criteri di esclusione:

• Incinta o allattamento. Le pazienti di sesso femminile in età fertile o le partner sessuali di sesso femminile (che sono in età fertile) di pazienti di sesso maschile devono utilizzare almeno uno dei seguenti metodi contraccettivi accettabili dal punto di vista medico: contraccettivi ormonali approvati (come pillole anticoncezionali, cerotti, impianti o infusioni), un dispositivo intrauterino (IUD) o un metodo contraccettivo di barriera (come un preservativo o un diaframma) utilizzato con spermicida. Poiché a tutti i pazienti è richiesto un potenziamento dell'immunizzazione di IPOL™ trivalente inattivato, non dovrebbe esserci alcun rischio di trasmissione dalla madre al feto dopo aver ricevuto PVSRIPO intracranico. Pertanto, le pazienti che iniziano una gravidanza dopo aver ricevuto PVSRIPO continueranno a essere monitorate nello stesso modo, vale a dire secondo il protocollo, a meno che la valutazione non sia controindicata durante la gravidanza. Le partner che rimangono incinte firmeranno un modulo informativo per la partner incinta e potranno essere raccolte informazioni riguardanti la gravidanza e il suo esito.
• Pazienti con una sindrome da ernia cerebrale imminente e pericolosa per la vita, sulla base della valutazione del neurochirurgo dello studio.
• Pazienti con un'infezione attiva che richiede un trattamento endovenoso o con una malattia febbrile inspiegabile (Tmax > 99,5°F).
• Pazienti con malattia immunosoppressiva nota o infezione da virus dell'immunodeficienza umana nota.
• Pazienti con condizioni mediche intercorrenti instabili o gravi come malattie cardiache gravi (classe 3 o 4 della New York Heart Association) o polmonari (FEV1 <50%), diabete mellito non controllato.
• Pazienti con allergia all'albumina sierica umana.
• Attuale o pregressa reazione anafilattica al gadolinio.
• Una storia di complicanze neurologiche dovute a una passata infezione da PV implicherebbe una precedente replicazione del virus nel sistema nervoso centrale. Sulla base di studi sugli animali, la precedente esposizione al poliovirus somministrato per via intracerebrale può ridurre la successiva replicazione del virus nel sistema nervoso centrale.

• Pazienti che non si sono ripresi dagli effetti tossici della precedente chemioterapia e/o radioterapia. Le linee guida per questo periodo di recupero dipendono dallo specifico agente terapeutico utilizzato:

  1. Pazienti a meno di 12 settimane dalla radioterapia, a meno che malattia progressiva al di fuori del campo radioattivo o 2 scansioni consecutive con progressione della malattia o conferma istopatologica di tumore ricorrente.
  2. Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia o bevacizumab ≤ 4 settimane [ad eccezione di nitrosourea (6 settimane) o chemioterapia a dosaggio metronomico come etoposide giornaliero o ciclofosfamide (1 settimana)] prima di iniziare il farmaco in studio a meno che i pazienti non si siano ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia.
  3. - Pazienti che hanno ricevuto l'immunoterapia ≤ 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio, a meno che i pazienti non si siano ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia.
• Pazienti con lesioni neoplastiche nel tronco encefalico, nel cervelletto, nel midollo spinale, tumori intraventricolari, tumori ipofisari, malattia leptomeningea o altre sedi a discrezione del neurochirurgo curante.

• Pazienti con diagnosi di agammaglobulinemia, cioè:

  1. IgG anti-tossoide antitetanico non rilevabile
  2. Storia nota di agammaglobulinemia
• Pazienti in trattamento con desametasone > 4 mg/die nelle due settimane precedenti il ​​ricovero per somministrazione intracerebrale di PVSRIPO o che dimostrano un peggioramento della miopatia da steroidi.
• Pazienti con precedente tumore maligno non correlato che richiedono un trattamento attivo in corso, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ e del carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle adeguatamente trattato.