Die Korrelation zwischen Anämie bei chronischen Erkrankungen, Hepcidin und Vitamin D bei CED-Patienten

Morbus Crohn (CD) und Colitis ulcerosa (UC) sind chronische Magen-Darm-Erkrankungen, die durch rezidivierende und remittierende Darmentzündungen gekennzeichnet sind. Anämie kann oft den Verlauf einer entzündlichen Darmerkrankung (CED) komplizieren. Eine kürzlich durchgeführte systematische Überprüfung hat gezeigt, dass Anämie weit verbreitet ist und etwa 17 % der Patienten mit CED betreffen kann.

Die Ursache der Anämie bei CED ist multifaktoriell. Die häufigste Ursache für Anämie bei IBD-Patienten ist die Eisenmangelanämie (IDA), die durch einen erhöhten Blutverlust aus entzündeter Magen-Darm-Schleimhaut und eine beeinträchtigte Eisenaufnahme bedingt ist. Die Anämie kann aufgrund einer beeinträchtigten Aufnahme anderer Nährstoffe, einschließlich Folat und Cobalamin, makrozytär sein. Andere Ursachen sind Anämie aufgrund von Medikamenten (wie Sulfasalazin) und Anämie bei chronischen Erkrankungen (ACD).

ACD ist gekennzeichnet durch normochrome, normozytäre oder leicht mikrozytäre Erythrozyten, niedrige oder normale Eisen- und Gesamteisenbindungskapazität im Serum, normale oder erhöhte Eisenspeicher, die sich in erhöhten Ferritinspiegeln, niedrigen Transferrinspiegeln und einer im Verhältnis zum Grad der Retikulozytenreaktion unangemessen niedrigen Retikulozytenreaktion widerspiegeln Anämie. ACD spricht nicht auf eine Behandlung mit Eisen, Vitamin B12 oder Folsäure an.

Bei chronisch kranken Patienten wurde beschrieben, dass der der Anämie zugrunde liegende Mechanismus Hepcidin beinhaltet.

Hepcidin, ein β-Defensin-ähnliches antimikrobielles Peptid, ist Teil des angeborenen Immunsystems und somit die erste Abwehrlinie gegen Infektionen. In-vivo- und In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Hepcidin gegen grampositive und gramnegative Bakterien sowie Hefen aktiv ist. Zusätzlich zu seiner antimikrobiellen Aktivität wirkt es als eisenregulierendes Hormon. Eine erhöhte Hepcidinsynthese hemmt den Eisenfluss ins Plasma von Makrophagen, die seneszente Erythrozyten und deren Hämoglobin aufgenommen und abgebaut haben, sowie von Dünndarmepithelzellen, die an der Aufnahme von Nahrungseisen beteiligt sind. Diese Eisenfreisetzung aus zytoplasmatischen Speichern wird durch die Bindung von Hepcidin an das Eisenexporterprotein Ferroportin verhindert. Ferroportin wird internalisiert und bei Hepcidin-Aktivität abgebaut.

Hepcidin wird hauptsächlich von Hepatozyten und in geringerem Maße von Makrophagen und Adipozyten produziert und ausgeschieden. Seine Synthese wird durch Eisen, erythropoetische Aktivität und Entzündungen reguliert. Die Hepcidin-Expression ist bei Anämie mit begleitendem Eisenmangel herunterreguliert. Somit wird Ferroportin nicht von der Zellmembran internalisiert und Eisen kann von den Speichern zum Plasma transportiert werden, um die Hämsynthese und die Erythropoese mit mehr Eisen zu versorgen. Andererseits ist während einer Anämie bei chronischen Erkrankungen (ohne signifikanten Eisenmangel) die Hepcidinexpression sogar erhöht, was erklären könnte, warum Eisen unter diesen Bedingungen intrazellulär "eingefangen" wird.

Bei IBD (ähnlich wie bei anderen chronisch entzündlichen Erkrankungen oder Infektionen) kann davon ausgegangen werden, dass die Entzündung die Hepcidin-Expression und -Synthese erhöht, da Hepcidin ebenfalls ein „Akutphasenprotein“ ist. Diese Induktion der Hepcidin-Proteinsynthese wird zumindest teilweise durch Interleukin-6 über seinen Rezeptor und anschließende intrazelluläre Signaltransduktion über Signaltransducer und Aktivator der Transkription-3 (STAT3) vermittelt.

In der Studie von Pantelis et al. wurde festgestellt, dass die mittleren Hepcidinspiegel bei Patienten mit CED im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen signifikant höher waren. In einer neueren Studie von Basseri und Mitarbeitern wurde eine positive Korrelation zwischen Serum-Hepcidin und IL-6-Spiegeln bei CED-Patienten festgestellt Bestätigt. Die Autoren stellten ferner eine negative Korrelation zwischen der Hepcidinkonzentration im Serum und den Hgb-Spiegeln fest.

Neuere Daten, die eine hepcidinsenkende Wirkung von Vitamin D belegen, deuten auf einen möglichen Mechanismus hin, der einer Anämie während einer chronischen Erkrankung zugrunde liegt.

Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung wurde gezeigt, dass Vitamin D umgekehrt mit Hepcidinkonzentrationen und positiv mit Hämoglobin- und Eisenkonzentrationen assoziiert ist. Wichtig ist, dass berichtet wurde, dass Vitamin D entzündliche Zytokine verringert, die an der Pathophysiologie der Anämie während einer Entzündung beteiligt sind, und die Expression von Hepcidin-mRNA unterdrückt. Darüber hinaus senkte die orale Gabe von Vitamin D bei gesunden erwachsenen Probanden die Serumspiegel von Hepcidin innerhalb von 24 Stunden um 50 % im Vergleich zu den Ausgangswerten und hielt 72 Stunden lang an.

Diese ersten Ergebnisse scheinen vielversprechend; aber bisher wurde weder der Zusammenhang zwischen CED, Vitamin-D-Status und Anämie in der pädiatrischen Population nachgewiesen, noch der Zusammenhang zwischen diesen Hormonen und der Wirksamkeit einer Eisenergänzungstherapie. Kontrollierte Studien sind gerechtfertigt, um diesen Zusammenhang zu bestimmen und anschließend das mögliche therapeutische Potenzial einer Vitamin-D-Supplementierung zu untersuchen

Ziel:

Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Hepcidin, IL6, Vitamin D und Anämie bei Kindern und Jugendlichen mit CED und Untersuchung der möglichen Wirkung einer Vitamin-D-Ergänzung auf den Hepcidinspiegel bei CED-Patienten.

Hypothese:

Wir nehmen an, dass bei Patienten mit Anämieparametern bei chronischen Erkrankungen der Hepcidinspiegel hoch und der Vitamin-D-Spiegel niedrig sein wird. Die Supplementierung mit Vitamin D senkt den Hepcidinspiegel und verbessert die Anämie.

Studienpopulation und Studiendesign:

Dies ist eine prospektive Studie. Es findet in der Abteilung für pädiatrische Gastroenterologie des Dana-Dwek-Kinderkrankenhauses statt.

Die Studienpopulation besteht aus 40 neu diagnostizierten IBD-Patienten, männlich und weiblich, im Alter von 6-18 Jahren. Wir werden alle Patienten, bei denen aufgrund ihrer klinischen und Laborbeurteilung der Verdacht besteht, dass sie CED haben, in ihre erste diagnostische Koloskopie aufnehmen.

Jeder Teilnehmer an der Studie wird zu Beginn der Studie eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.

Wir dokumentieren Alter, Geschlecht, anthropometrische Maße (Gewicht, Größe) des Teilnehmers.

Jeder Teilnehmer füllt einen Fragebogen aus, in dem der persönliche Lebensstil und demografische Informationen, körperliche Aktivität und Sonnenexposition erfasst werden. Medizinische Daten (medizinischer Hintergrund, Medikation, Anzeichen und Symptome, Schweregrad der Erkrankung) werden aus der Krankenakte des Patienten erhoben.

Wir werden jedem Teilnehmer eine Blutprobe (ca. 10 cc) entnehmen, um die Werte von 25(OH)D, Calcium, Phosphat, CRP und ein komplettes Blutbild einschließlich Hämoglobin, Hämatokrit (Hct), RBC, MCV, RDW, Serumeisen, Gesamt zu testen -Eisenbindungskapazität, Hepcidin, Transferrin, löslicher Transferrinrezeptor, Ferritin und IL6. Wir werden den Calprotectin-Spiegel dokumentieren, falls verfügbar.

Vor der Entlassung nach Hause wird allen Patienten beigebracht, in den nächsten 2 Wochen täglich 5000 Einheiten Vitamin D (25(OH)D) einzunehmen. Alle Patienten werden in 2 Wochen zur Nachuntersuchung eingeladen, um das histopathologische Ergebnis zu erhalten. Bei dieser Begegnung werden wir erneut Blutproben für 25(OH)D, Calcium, Phosphat, CRP und ein komplettes Blutbild einschließlich Hämoglobin, Hämatokrit (Hct), RBC, MCV, RDW, Serumeisen, Gesamteisenbindungskapazität, Hepcidin entnehmen , Transferrin, ferritinlöslicher Transferrinrezeptor und IL6.

Alle Daten werden verschlüsselt und die Fragebögen unter Verschluss aufbewahrt.

Die Konzentration von 25(OH)D wird durch Radioimmunoassay gemessen. Die Hepcidinspiegel werden mit einem kommerziellen Kit gemessen.

Die Entnahme der Blutprobe und das Ausfüllen des Fragebogens erfolgen in 2 Tagen. (Besuche werden wie die üblichen Termine nach Endoskopie in unserer Klinik vereinbart).

Die Analyse der Studiendaten wird innerhalb eines Jahres abgeschlossen sein.