La correlazione tra anemia di malattie croniche, epcidina e vitamina D nei pazienti con IBD

La malattia di Crohn (MC) e la colite ulcerosa (UC) sono malattie gastrointestinali croniche caratterizzate da infiammazione recidivante e remittente dell'intestino. L'anemia può spesso complicare il decorso della malattia infiammatoria intestinale (IBD). Una recente revisione sistematica ha mostrato che l'anemia è comune e può colpire circa il 17% dei pazienti con IBD.

La causa dell'anemia nell'IBD è multifattoriale. La causa più comune di anemia nei pazienti con IBD è l'anemia sideropenica (IDA) secondaria all'aumento della perdita di sangue dalla mucosa gastrointestinale infiammata e all'assorbimento alterato del ferro. L'anemia può essere macrocitica a causa del ridotto assorbimento di altri nutrienti tra cui acido folico e cobalamina. Altre cause sono l'anemia dovuta a farmaci (come la sulfasalazina) e l'anemia da malattia cronica (ACD).

L'ACD è caratterizzata da eritrociti normocromici, normocitici o lievemente microcitici, ferro sierico basso o normale e capacità totale di legare il ferro, depositi di ferro normali o aumentati che si riflettono in livelli elevati di ferritina, bassi livelli di transferrina e una risposta reticolocitaria inappropriatamente bassa rispetto al grado di anemia. L'ACD non risponde al trattamento con ferro, vitamina B12 o acido folico.

Nei pazienti con malattie croniche, è stato descritto che il meccanismo alla base dell'anemia coinvolge l'epcidina.

L'epcidina, un peptide antimicrobico simile alla β-defensina, fa parte del sistema immunitario innato e costituisce quindi la prima linea di difesa contro le infezioni. Studi in vivo e in vitro hanno dimostrato che l'epcidina è attiva contro i batteri Gram-positivi e Gram-negativi e contro i lieviti. Oltre alla sua attività antimicrobica, agisce come ormone regolatore del ferro. L'aumento della sintesi di epcidina inibisce il flusso di ferro nel plasma dai macrofagi che hanno assorbito e degradato gli eritrociti senescenti così come la loro emoglobina, e anche dalle cellule epiteliali dell'intestino tenue coinvolte nell'assorbimento del ferro alimentare. Questo rilascio di ferro dalle riserve citoplasmatiche è impedito dal legame dell'epcidina alla ferroportina, proteina esportatrice di ferro. La ferroportina viene internalizzata e degradata dall'attività dell'epcidina.

L'epcidina è prodotta e secreta principalmente dagli epatociti e, in misura minore, dai macrofagi e dagli adipociti. La sua sintesi è regolata dal ferro, dall'attività eritropoietica e dall'infiammazione. L'espressione di epcidina è down-regolata nell'anemia con concomitante carenza di ferro. Pertanto, la ferroportina non viene internalizzata dalla membrana cellulare e il ferro può essere trasportato dai depositi al plasma per fornire più ferro alla sintesi dell'eme e all'eritropoiesi. D'altra parte durante l'anemia delle malattie croniche (senza significativa carenza di ferro), l'espressione di epcidina è addirittura aumentata, il che può spiegare perché il ferro è "intrappolato" intracellulare in queste condizioni.

Nell'IBD (simile ad altre malattie o infezioni infiammatorie croniche), si può presumere che l'infiammazione aumenti l'espressione e la sintesi dell'epcidina poiché anche l'epcidina è una "proteina della fase acuta". Questa induzione della sintesi proteica dell'epcidina è almeno parzialmente mediata dall'interleuchina-6 tramite il suo recettore e la successiva trasduzione del segnale intracellulare tramite trasduttore di segnale e attivatore della trascrizione-3 (STAT3).

Nello studio di Pantelis et el è stato riscontrato che il livello mediano di epcidina era significativamente più alto nei pazienti con IBD rispetto ai controlli sani confermato. Gli autori hanno inoltre rilevato una correlazione negativa tra la concentrazione sierica di epcidina ei livelli di Hgb.

Un potenziale meccanismo alla base dell'anemia durante una malattia cronica è suggerito da dati recenti che dimostrano un effetto di riduzione dell'epcidina da parte della vitamina D.

Nel contesto di pazienti con malattia renale cronica, è stato dimostrato che la vitamina D è inversamente associata alle concentrazioni di epcidina e positivamente associata alle concentrazioni di emoglobina e ferro. È importante sottolineare che la vitamina D è stata segnalata per diminuire le citochine infiammatorie implicate nella patofisiologia dell'anemia durante l'infiammazione e sopprimere l'espressione dell'mRNA dell'epcidina. Inoltre, la somministrazione orale di vitamina D in volontari adulti sani ha abbassato i livelli sierici di epcidina del 50% rispetto ai livelli basali entro 24 ore e persisteva per 72 ore.

Questi primi risultati sembrano promettenti; ma finora l'associazione tra IBD, stato di vitamina D e anemia non è mai stata stabilita nella popolazione pediatrica, né la connessione tra questi ormoni e l'efficacia della terapia di integrazione di ferro. Sono necessari studi controllati per determinare questo collegamento e, successivamente, indagare sul possibile potenziale terapeutico dell'integrazione di vitamina D

Scopo:

Esaminare l'associazione tra epcidina, IL6, vitamina D e anemia nei bambini e nell'adolescenza con IBD e studiare il possibile effetto dell'integrazione di vitamina D sui livelli di epcidina nei pazienti con IBD.

Ipotesi:

Ipotizziamo che nei pazienti con parametri di anemia da malattia cronica il livello di epcidina sarà alto e il livello di vitamina D sarà basso. L'integrazione di vitamina D abbasserà i livelli di epcidina e migliorerà l'anemia.

Popolazione dello studio e disegno dello studio:

Questo è uno studio prospettico. Si svolgerà nell'unità di gastroenterologia pediatrica dell'ospedale pediatrico Dana-Dwek.

La popolazione dello studio sarà composta da 40 pazienti IBD di nuova diagnosi, maschi e femmine, di età compresa tra 6 e 18 anni. Recluteremo tutti i pazienti che sospettano di avere IBD in base alla loro valutazione clinica e di laboratorio nella loro prima colonscopia diagnostica.

Ogni partecipante allo studio fornirà il consenso informato scritto all'inizio dello studio.

Documenteremo età, sesso, misurazioni antropometriche (peso, altezza) del partecipante.

Ogni partecipante completerà un questionario che registra lo stile di vita personale e le informazioni demografiche, l'attività fisica e l'esposizione al sole. I dati medici (background medico, farmaci, segni e sintomi, gravità della malattia) saranno raccolti dalla cartella clinica del paziente.

Preleveremo da ciascun partecipante un campione di sangue (circa 10 cc), per testare i livelli di 25(OH)D, calcio, fosfato, CRP e conta ematica completa inclusi emoglobina, ematocrito (Hct), RBC, MCV, RDW, ferro sierico, totale - capacità di legare il ferro, epcidina, transferrina, recettore soulable della transferrina, ferritina e IL6. Documenteremo il livello di calprotectina se disponibile.

Prima della dimissione a casa, a tutti i pazienti verrà insegnato a prendere 5000 unità di vitamina D (25(OH)D) al giorno, per le successive 2 settimane. Tutti i pazienti saranno invitati per il follow-up in 2 settimane per ottenere il risultato istopatologico. In questo incontro preleveremo nuovamente il campione di sangue per 25(OH)D, calcio, fosfato, CRP ed emocromo completo inclusi emoglobina, ematocrito (Hct), RBC, MCV, RDW, sideremia, capacità di legare il ferro totale, epcidina , transferrina, recettore della transferrina soulable ferritina e IL6.

Tutti i dati saranno codificati ei questionari saranno conservati in luogo chiuso.

La concentrazione di 25(OH)D sarà misurata mediante saggio radioimmunologico. I livelli di epcidina saranno misurati con un kit commerciale.

La raccolta del campione di sangue e il completamento del questionario saranno effettuati in 2 giorni. (Le visite saranno fissate come i soliti appuntamenti dopo l'endoscopia nella nostra clinica).

L'analisi dei dati dello studio sarà completata entro un anno.