Eine randomisierte, doppelblinde Phase-I/II-Studie zur Bewertung der PK, PD, Sicherheit und Wirksamkeit zwischen HLX01 und Rituximab bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis und unzureichendem Ansprechen auf die Behandlung mit DMARDs

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Teilnehmer zwischen 18 und 65 Jahren, die seit mindestens 6 Monaten eine Diagnose von mittelschwerer bis schwerer aktiver RA haben, definiert durch mindestens 6 geschwollene Gelenke (Anzahl der Gelenke: 66) und mindestens 6 schmerzempfindliche Gelenke (68 Gelenke). count) beim Screening und Baseline (Tag 1) und DAS28-CRP > 3,2 beim Screening. Wenn ein Gelenk sowohl geschwollene als auch druckschmerzhafte Symptome aufweist, wird das Gelenk sowohl in die Kategorien geschwollene Gelenke als auch schmerzempfindliche Gelenke aufgenommen.

2. Aktuelle Behandlung für RA:

   1. Muss derzeit mindestens 12 Wochen vor Tag 1 eine orale oder parenterale MTX-Therapie in einer Dosis von 10 25 mg pro Woche erhalten und vertragen. Die Dosis sollte mindestens 4 Wochen vor Tag 1 stabil sein. Die Patienten müssen unzureichend auf eine niedermolekulare oder biologische DMARD-Therapie angesprochen haben.
   2. Die Patienten müssen bereit sein, während der gesamten Studie orale Folsäure (mindestens 5 mg/Woche oder gemäß lokaler Praxis) oder ein Äquivalent zu erhalten (obligatorische Komedikation für die MTX-Behandlung).
   3. Unzureichendes Ansprechen auf biologische DMARDs: Anakinra und Etanercept müssen mindestens 4 Wochen vor Tag 1 abgesetzt werden; Tocilizumab muss mindestens 12 Wochen vor Tag 1 abgesetzt werden; andere Arzneimittel müssen mindestens 12 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Tag 1 abgesetzt werden.
   4. Unzureichendes Ansprechen auf niedermolekulare DMARDs (außer MTX): Leflunomid muss mindestens 8 Wochen vor Tag 1 oder mindestens 2 Wochen vor Tag 1 abgesetzt werden, wenn nach 11 Tagen standardmäßiger Cholestyramin-Auswaschung. Weniger als 400 mg/Tag orales Hydroxychloroquin oder weniger als 250 mg/Tag orales Chloroquin sind erlaubt, aber die Dosis sollte mindestens 12 Wochen vor Tag 1 bis Woche 24 stabil sein (wenn Hydroxychloroquin oder Chloroquin abgesetzt wurden, müssen sie muss mindestens 4 Wochen vor Tag 1 zurückgezogen worden sein). Andere DMARDs müssen mindestens 4 Wochen vor Tag 1 abgesetzt werden.
   5. Tripterygium wilfordii: Eine fortlaufende Therapie ist erlaubt, aber die Dosis sollte für mindestens 12 Wochen vor Tag 1 bis Woche 24 stabil sein; Wenn die Behandlung mit T.wilfordii abgebrochen wird, muss sie mindestens 2 Wochen vor Tag 1 abgesetzt worden sein.
   6. Bei laufender Behandlung mit oralen Kortikosteroiden darf die Dosis 10 mg/Tag Prednisolon oder Äquivalent nicht überschreiten. In den 4 Wochen vor Baseline (Tag 1) muss die Dosis bis Woche 24 stabil bleiben; wenn sie abgesetzt werden, müssen orale Kortikosteroide mindestens 2 Wochen vor Tag 1 abgesetzt worden sein.
   7. Intraartikuläre und parenterale Kortikosteroide sind innerhalb von 6 Wochen vor Baseline Tag 1 und während der gesamten Studie (bis Woche 24) nicht erlaubt, mit Ausnahme der IV-Verabreichung von 100 mg Methylprednisolon 30 Minuten vor jeder Infusion, da dies Teil der Studie ist Verfahren.
   8. Alle begleitenden nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) müssen mindestens 2 Wochen vor Tag 1 stabil sein; wenn sie abgesetzt werden, müssen NSAIDs mindestens 2 Wochen vor Tag 1 abgesetzt worden sein.
3. Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, für 12 Monate nach Abschluss oder Abbruch der Studie eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden (z. B. hormonelles Verhütungsmittel, Pflaster, Intrauterinpessar, physische Barriere).

Ausschlusskriterien:

1. ACR-Funktionsklasse IV oder rollstuhl-/bettgebunden.
2. Primäre oder sekundäre Immunschwäche (Vorgeschichte oder derzeit aktiv), einschließlich bekannter Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus und positivem HIV.
3. Aktive Tuberkulose (z. B. Röntgenaufnahmen des Brustkorbs bei aktiver Tuberkulose); für diejenigen, die TNF-α-Antagonisten verwendet haben, oder nach Ansicht des Prüfarztes wird QUANTIFERON®-TB GOLD getestet und die positiven Patienten werden ausgeschlossen.
4. Herzinsuffizienz (Klasse III oder IV der New York Heart Association)
5. Interstitielle Lungenerkrankung (außer leicht).
6. Bekannte Allergien gegen Mausprotein oder andere Antikörper.
7. Krebsvorgeschichte, einschließlich solider Tumore, hämatologischer Malignome und Karzinom in situ (ausgenommen Teilnehmer mit zuvor reseziertem und geheiltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, zervikaler atypischer Dysplasie oder in situ-Gebärmutterhalskrebs Grad I mindestens 1 Jahr vor dem Screening-Besuch).
8. Erhalt eines Lebend-/attenuierten Impfstoffs innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening-Besuch bis Woche 24.
9. Jede Krankheit oder Behandlung (einschließlich Biotherapie), die nach Meinung des Prüfarztes ein unannehmbares Risiko für den Probanden darstellen kann
10. Schwangere oder stillende weibliche Probanden oder Probanden, die planen, während des Studienzeitraums oder innerhalb von 12 Monaten nach der letzten Verabreichung schwanger zu werden oder zu stillen.
11. Vorgeschichte oder aktuelle entzündliche Gelenkerkrankung außer RA (z. B. Gicht, reaktive Arthritis, Psoriasis-Arthritis, seronegative Spondyloarthropathie, Lyme-Borreliose) oder andere systemische Autoimmunerkrankung (z. B. systemischer Lupus erythematodes, entzündliche Darmerkrankung, Lungenfibrose oder Felty-Krankheit). Syndrom, Sklerodermie, entzündliche Myopathie, Mischkollagenose oder ein Überlappungssyndrom).
12. Hinweise auf eine signifikante unkontrollierte Begleiterkrankung wie, aber nicht beschränkt auf Erkrankungen des Nervensystems, der Nieren, der Leber, des endokrinen Systems oder des Magen-Darm-Trakts, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten ausschließen würden.
13. Positive Anti-HCV-Antikörper beim Screening.
14. Positive Anti-TP-Antikörper beim Screening.
15. Positive HBsAg- oder HBcAb- oder HBV-DNA ≥1 × 103 Kopien/ml beim Screening.
16. Jede aktive Infektion (außer Nagelbettpilzinfektion) oder jede schwere Infektion, die innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening-Besuch eine stationäre oder intravenöse antiinfektiöse Behandlung erforderte; oder orale antiinfektiöse Therapie innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening-Besuch.
17. Vorgeschichte einer tiefen Lücke/Gewebeinfektion (z. Fasziitis, Abszess, Osteomyelitis) innerhalb von 52 Wochen vor dem Screening-Besuch.
18. Erfahrene schwere oder opportunistische Infektion in den letzten 2 Jahren nach Meinung des Prüfarztes.
19. Chronische Infektion in der Vorgeschichte (z. B. chronische Pyelonephritis, Bronchiektasen oder Osteomyelitis)
20. Alle angeborenen oder erworbenen neurologischen Erkrankungen, Gefäßerkrankungen oder systemischen Erkrankungen, insbesondere Gelenkschmerzen und -schwellungen (z. B. Parkinson-Krankheit, Zerebralparese, diabetische Neuropathie), die die Bewertung der Auswirkungen dieser Studie beeinflussen können.
21. Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch, Drogenmissbrauch innerhalb von 52 Wochen vor dem Screening-Besuch (beurteilt durch den Ermittler).
22. Erhaltene Anti-Integrin-αV-Antikörper- oder Zelldepletionstherapie innerhalb von 3 Monaten oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor dem Screening-Besuch.
23. Unverträglichkeit gegenüber Glucocorticoid-Injektion oder Kontraindikation für Glucocorticoid.
24. AST oder ALT >2 mal ULN. Oder Hämoglobin < 8,0 g/dL. Oder absolute Neutrophilenzahl < 1,5 x 109/l. Oder Thrombozytenzahl < 75 x 109/L.
25. Teilnahme an einer klinischen Studie (innerhalb von 12 Wochen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Studienmedikaments, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist).