Estudio de fase I/II, aleatorizado, doble ciego, para evaluar la farmacocinética, la farmacocinética, la seguridad y la eficacia entre HLX01 y rituximab en pacientes con artritis reumatoide de moderada a grave y respuesta inadecuada al tratamiento con FAME

Criterios de inclusión:

1. Participantes masculinos o femeninos, entre 18 y 65 años de edad, que tengan un diagnóstico de AR activa de moderada a grave durante al menos 6 meses, definida por al menos 6 articulaciones inflamadas (66 recuento de articulaciones) y al menos 6 articulaciones sensibles (68 articulaciones). recuento) en la selección y la línea de base (día 1), y DAS28-CRP> 3.2 en la Proyección. Si una articulación tiene síntomas tanto de inflamación como de sensibilidad, entonces la articulación se incluirá en las categorías de articulaciones inflamadas y articulaciones sensibles.

2. Tratamiento actual para la AR:

   1. Debe estar recibiendo y tolerando actualmente la terapia con MTX oral o parenteral a una dosis de 10 25 mg por semana durante al menos 12 semanas antes del Día 1. La dosis debe ser estable durante al menos 4 semanas antes del Día 1. Los pacientes deben haber tenido una respuesta inadecuada a la terapia con FARME biológico o de molécula pequeña.
   2. Los pacientes deben estar dispuestos a recibir ácido fólico oral (al menos 5 mg/semana o según la práctica local) o equivalente durante todo el estudio (medicación concomitante obligatoria para el tratamiento con MTX).
   3. Respuesta inadecuada a los DMARD biológicos: anakinra y etanercept deben retirarse al menos 4 semanas antes del Día 1; el tocilizumab debe retirarse al menos 12 semanas antes del Día 1; otros agentes deben retirarse al menos 12 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes del Día 1.
   4. Respuesta inadecuada a los FARME de molécula pequeña (distintos de MTX): La leflunomida debe retirarse al menos 8 semanas antes del Día 1 o un mínimo de 2 semanas antes del Día 1 si después de 11 días de lavado estándar con colestiramina. Se permite menos de 400 mg/día de hidroxicloroquina oral o menos de 250 mg/día de cloroquina oral, pero la dosis debe ser estable durante al menos 12 semanas antes del día 1 hasta la semana 24 (si se suspendió la hidroxicloroquina o la cloroquina, se debe haberse retirado al menos 4 semanas antes del día 1). Otros DMARD deben retirarse al menos 4 semanas antes del Día 1.
   5. Tripterygium wilfordii: se permite la terapia en curso, pero la dosis debe ser estable durante al menos 12 semanas antes del día 1 hasta la semana 24; si se interrumpe, el tratamiento contra T.wilfordii debe haberse retirado al menos 2 semanas antes del Día 1.
   6. Si recibe tratamiento actual con corticosteroides orales, la dosis no debe exceder los 10 mg/día de prednisolona o equivalente. Durante las 4 semanas previas al inicio (día 1), la dosis debe permanecer estable hasta la semana 24; si se interrumpe, los corticosteroides orales deben haberse retirado al menos 2 semanas antes del Día 1.
   7. Los corticosteroides intraarticulares y parenterales no están permitidos dentro de las 6 semanas previas al día 1 inicial y durante todo el ensayo (hasta la semana 24), con la excepción de la administración IV de 100 mg de metilprednisolona 30 minutos antes de cada infusión, ya que esto es parte del ensayo. procedimientos.
   8. Cualquier fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) concomitante debe ser estable durante al menos 2 semanas antes del Día 1; si se interrumpe, los AINE deben haberse retirado al menos 2 semanas antes del Día 1.
3. Los hombres o mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo aceptable durante los 12 meses posteriores a la finalización o interrupción del ensayo (p. ej., anticonceptivo hormonal, parche, dispositivo intrauterino, barrera física).

Criterio de exclusión:

1. Clase funcional ACR IV o en silla de ruedas/cama.
2. Inmunodeficiencia primaria o secundaria (antecedentes o actualmente activa), incluidos antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y VIH positivo.
3. Tuberculosis activa (por ejemplo, imágenes de rayos X de tórax de tuberculosis activa); para aquellos que hayan usado antagonista TNF-α o en opinión del investigador, se probará QUANTIFERON®-TB GOLD y se excluirán los pacientes positivos.
4. Insuficiencia cardíaca congestiva (Clase III o IV de la New York Heart Association)
5. Enfermedad pulmonar intersticial (excepto leve).
6. Alergias conocidas a proteínas de ratón u otros anticuerpos.
7. Historial de cáncer, incluidos tumores sólidos, neoplasias malignas hematológicas y carcinoma in situ (excepto participantes con carcinoma de células basales o escamosas previamente resecado y curado, displasia atípica de cuello uterino o cáncer de cuello uterino de grado I in situ al menos 1 año antes de la visita de selección).
8. Recepción de una vacuna viva/atenuada dentro de las 12 semanas anteriores a la visita de selección hasta la semana 24.
9. Cualquier enfermedad o tratamiento (incluida la bioterapia) que pueda suponer un riesgo inaceptable para el sujeto, en opinión del investigador.
10. Sujetos femeninos embarazadas o lactantes, o sujetos que planean concebir o amamantar durante el período de estudio o dentro de los 12 meses posteriores a la última administración.
11. Antecedentes o enfermedad inflamatoria actual de las articulaciones distinta de la AR (p. ej., gota, artritis reactiva, artritis psoriásica, espondiloartropatía seronegativa, enfermedad de Lyme) u otro trastorno autoinmunitario sistémico (p. ej., lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal, fibrosis pulmonar o enfermedad de Felty). síndrome, esclerodermia, miopatía inflamatoria, enfermedad mixta del tejido conjuntivo o cualquier síndrome de superposición).
12. Evidencia de enfermedad concomitante significativa no controlada, como, entre otros, trastornos del sistema nervioso, renales, hepáticos, endocrinos o gastrointestinales que, en opinión del investigador, impedirían la participación del paciente.
13. Anticuerpos anti-VHC positivos en la selección.
14. Anticuerpos anti-TP positivos en la selección.
15. HBsAg o HBcAb positivo, o ADN del VHB ≥1 × 103 copias/ml en la selección.
16. Cualquier infección activa (excepto infección por hongos en el lecho ungueal) o cualquier infección grave que requiera hospitalización o tratamiento antiinfeccioso intravenoso dentro de las 4 semanas anteriores a la visita de selección; o terapia antiinfecciosa oral dentro de las 2 semanas anteriores a la visita de selección.
17. Antecedentes de brecha profunda/infección de tejido (p. fascitis, absceso, osteomielitis) dentro de las 52 semanas anteriores a la visita de selección.
18. Experimentó una infección grave u oportunista en los últimos 2 años según la opinión del investigador.
19. Antecedentes de infección crónica (como pielonefritis crónica, bronquiectasias u osteomielitis)
20. Cualquier enfermedad neurológica congénita o adquirida, enfermedad vascular o enfermedad sistémica, especialmente dolor e inflamación de las articulaciones (p. ej., enfermedad de Parkinson, parálisis cerebral, neuropatía diabética) que pueda afectar la evaluación de los efectos de este estudio.
21. Antecedentes de abuso de alcohol, abuso de drogas en las 52 semanas anteriores a la visita de selección (a juicio del investigador).
22. Recibió anticuerpos anti-integrina αV o terapia de eliminación de células dentro de los 3 meses o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la visita de selección.
23. Intolerante a la inyección de glucocorticoides o tiene contraindicación para los glucocorticoides.
24. AST o ALT >2 veces el LSN. O hemoglobina < 8,0 g/dl. O recuento absoluto de neutrófilos < 1,5x109/L. O recuento de plaquetas < 75x109/L.
25. Participó en cualquier estudio clínico (dentro de las 12 semanas o dentro de las 5 vidas medias del fármaco del estudio, lo que sea más largo).