Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von KPG-121 Plus Enzalutamid, Abirateron oder Apalutamid bei CRPC-Patienten

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung, die vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens bereitgestellt wird;
2. Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und behalten;
3. Männlich im Alter von 18 Jahren und älter (Erwachsener, älterer Erwachsener) zum Zeitpunkt der Einholung der Einwilligung;
4. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines Prostatakarzinoms;
5. Männer mit entweder nicht metastasiertem oder metastasiertem CRPC sind geeignet;
6. Abgeschlossene mindestens 4 oder mehr Wochen einer vorherigen kontinuierlichen Therapie mit Enzalutamid, Abirateron oder Apalutamid in fester stabiler Dosis vor Beginn der Studienbehandlung (für Teil 1) oder mit Enzalutamid in fester stabiler Dosis (für Teil 2), ohne Änderung der Dosis für at mindestens 2 Wochen vor dem Screening;
7. Testosteronspiegel im Serum < 50 ng/dl (< 0,5 ng/ml, < 7,0 nmol/l). Die Probanden können eine andauernde Androgenentzugstherapie (ADT) mit einem luteinisierenden Hormon-freisetzenden Hormon (LHRH) „Superagonisten“ oder Antagonisten erhalten und/oder chirurgisch oder medizinisch kastriert werden;
8. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1;
9. Angemessene grundlegende Organfunktion;
10. Muss ein herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall gemäß Fridericias Formel (QTcF) <470 Millisekunden (ms) oder <480 ms mit Schenkelblock haben;
11. Männliche Probanden mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen entweder eine vorherige Vasektomie hatten oder sich bereit erklären, ab dem Zeitpunkt des Screenings bis 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine wirksame Verhütung anzuwenden;
12. Bereit und in der Lage, alle protokollpflichtigen Besuche und Bewertungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Lebenserwartung weniger als 3 Monate;
2. Absetzen von Bicalutamid oder Nilutamid in weniger als 6 Wochen und anderen Antiandrogenen in weniger als 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation;
3. Vorherige Chemotherapie, Bestrahlung (begrenzte Strahlentherapie zur Kontrolle von Knochenschmerzen ist zulässig), Sipuleucel-T oder andere experimentelle Immuntherapie weniger als 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation;
4. Frühere Malignität außer CRPC. Probanden, die seit 5 Jahren krankheitsfrei sind, oder Probanden mit einer Vorgeschichte von vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder erfolgreich behandeltem In-situ-Karzinom sind förderfähig;

5. Screening des Blutbildes mit:

   1. absolute Neutrophilenzahl < 1500/μl
   2. Blutplättchen < 100.000/μl
   3. Hämoglobin < 9 g/dl;

6. Ergebnisse von Screening-Chemietests mit:

   1. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Transaminase (AST) > 2,5 × ULN
   2. Gesamtbilirubin > 2 × ULN
   3. für die Dosiseskalationskohorte eine Kreatinin-Clearance von < 70 ml/min, bestimmt durch die Formel von Cockcroft und Gault
   4. für die Dosiserweiterungskohorte werden Probanden mit einer Kreatinin-Clearance von <50 ml/min ausgeschlossen (wenn die Nieren nicht richtig arbeiten, besteht das Risiko, dass KPG-121 länger als erwartet im Blutkreislauf verbleibt und Nebenwirkungen verstärken kann )
   5. Albumin < 2,8 g/dl;
7. Unkontrollierte Hypothyreose oder TSH > 2,0 x ULN beim Screening. Probanden, die klinisch euthyreot sind und sich seit 2 Monaten vor der Aufnahme einer stabilen Schilddrüsenersatztherapie unterziehen, sind zugelassen;
8. Aktuelle Anwendung oder voraussichtlicher Bedarf während der Studie von verbotenen Medikamenten, Prüfpräparaten, anderen Krebstherapien (Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische Therapie oder Hormontherapie außer als Ersatz), AR-Antagonisten (z. B. Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid), 5-Alpha-Reduktase-Hemmer (z. B. Finasterid, Dutasterid), Androgene (z. B. Testosteron, Dihydroepiandrosteron), pflanzliche Arzneimittel, die den PSA-Spiegel beeinflussen können (z. B. Sägepalme), andere pflanzliche Arzneimittel einschließlich , aber nicht beschränkt auf: Johanniskraut, Kava, Ephedra (ma huang), Ginkgo biloba, Yohimbe und Ginseng);
9. Jede ungelöste Toxizität ≥ Grad 2 (gemäß CTCAE v5.0) aus einer früheren Krebstherapie zum Zeitpunkt der Registrierung, mit Ausnahme von Alopezie Grad 2, Anämie (wenn Hämoglobin > 9,0 g/dl ist) oder Neuropathie;
10. Jede Hypophosphatämie ≥ Grad 2 (gemäß CTCAE v5.0) zum Zeitpunkt der Registrierung;
11. Serumkalzium ≥Grad 1 (gemäß CTCAE v5.0) zum Zeitpunkt der Registrierung, es sei denn, ionisiertes Kalzium liegt im normalen Bereich;
12. Vorhandensein einer klinisch signifikanten gastrointestinalen (GI) Anomalie oder anderer Erkrankung(en), die die Resorption verändern können, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder eines wesentlichen Teils des Dünndarms;
13. Aktive Magengeschwüre oder Vorgeschichte von Bauchfistel, GI-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung;
14. Vorgeschichte von Schwierigkeiten beim Schlucken von Kapseln;
15. Bekannte aktive Infektion, die eine intravenöse (IV) oder orale Behandlung mit Antiinfektiva erfordert, oder schwere persistierende Infektion innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation;
16. Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienmedikation;
17. Laborbestätigte SARS-CoV-2-Infektion (Schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2), bestimmt durch RT-PCR (Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion) oder andere zugelassene klinische Tests;
18. Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z. B. instabile oder nicht kompensierte Atemwegs-, Leber-, Nieren- oder Herzerkrankungen);
19. Vorgeschichte eines Anfalls oder eines Zustands, der zu Anfällen prädisponieren kann (z. B. früherer kortikaler Schlaganfall oder signifikantes Hirntrauma). Vorgeschichte von Bewusstseinsverlust oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der Studienmedikation;
20. Schlecht kontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg) oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg, basierend auf einem Mittelwert von drei Messungen in ungefähr 2-Minuten-Intervallen);
21. Haben Sie eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit Enzalutamid oder Abirateron oder Apalutamid oder Hilfsstoffen verwandt sind. Allergie gegen Paracetamol oder NSAIDs;
22. Vorgeschichte einer eingeschränkten Nebennierenfunktion (z. B. Addison-Krankheit, Cushing-Syndrom);
23. Vorgeschichte oder Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko, einschließlich eines der folgenden: Klinisch signifikante EKG-Anomalien, einschließlich AV-Block zweiten Grades (Typ II) oder dritten Grades; Vorgeschichte von Myokardinfarkt, akuten Koronarsyndromen (einschließlich instabiler Angina pectoris), koronarer Angioplastie, Stenting oder Bypass-Operation innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association, linksventrikulärer Auswurf Fraktion (LVEF) unter 45 % beim Screening; bekannte Herzmetastasen;
24. Antikoagulanzien, die von Patienten mit thromboembolischen Erkrankungen in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung verwendet wurden. Hinweis: Probanden, die Antikoagulanzien gegen Vorhofflimmern erhalten, sind für die Studie geeignet;
25. Anwendung von systemischen Glukokortikoiden (z. B. Prednison, Dexamethason) innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation (mit Ausnahme der im Protokoll festgelegten Studienbehandlung, wie z. B. Abirateron plus niedrig dosiertes Prednison 5 mg zweimal täglich);
26. Schwerwiegender gleichzeitiger medizinischer Zustand, einschließlich Störungen des zentralen Nervensystems;
27. Vorherige größere Operation innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienmedikation;
28. Bluttransfusion (einschließlich Blutprodukte) innerhalb von 1 Woche nach dem Screening;
29. Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfarztes die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, die Studienverfahren einzuhalten.