Valutazione della sicurezza e dell'efficacia di KPG-121 Plus Enzalutamide, Abiraterone o Apalutamide nei pazienti con CRPC

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato firmato fornito prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio;
2. In grado di deglutire e trattenere farmaci somministrati per via orale;
3. Maschio di età pari o superiore a 18 anni (adulto, anziano) al momento dell'ottenimento del consenso;
4. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di carcinoma della prostata;
5. Sono idonei gli uomini con CRPC non metastatico o metastatico;
6. Aver completato almeno 4 o più settimane di precedente terapia continua con dose fissa fissa di enzalutamide, abiraterone o apalutamide prima di iniziare il trattamento in studio (per la Parte 1) o con dose fissa fissa di enzalutamide (per la Parte 2), senza modifiche della dose per almeno 2 settimane prima dello screening;
7. Livello sierico di testosterone <50 ng/dL (<0,5 ng/mL, <7,0 nmol/L). I soggetti possono essere sottoposti a terapia di deprivazione androgenica (ADT) in corso con un "super-agonista" o antagonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) e/o essere castrati chirurgicamente o dal punto di vista medico;
8. Performance status ECOG pari a 0 o 1;
9. Adeguata funzione d'organo di base;
10. Deve avere un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Fridericia (QTcF) <470 millisecondi (msec) o <480 msec con blocco di branca;
11. - Il soggetto di sesso maschile con una partner femminile in età fertile deve aver subito una precedente vasectomia o accettare di utilizzare una contraccezione efficace dal momento dello screening fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio;
12. Disponibile e in grado di rispettare tutte le visite e le valutazioni richieste dal protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Aspettativa di vita inferiore a 3 mesi;
2. Interruzione di bicalutamide o nilutamide in meno di 6 settimane e altri antiandrogeni in meno di 4 settimane, prima dell'inizio del farmaco in studio;
3. - Precedente chemioterapia, radioterapia (è consentita una radioterapia limitata per controllare il dolore osseo), sipuleucel-T o altra immunoterapia sperimentale meno di 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio;
4. Precedenti tumori maligni diversi da CRPC. Sono ammissibili i soggetti che sono stati liberi da malattia per 5 anni o soggetti con una storia di carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo;

5. Screening emocromo con:

   1. conta assoluta dei neutrofili <1500/μL
   2. piastrine <100.000/μL
   3. emoglobina <9 g/dL;

6. Screening dei risultati dei test di chimica con:

   1. alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) >2,5 × ULN
   2. bilirubina totale >2 × ULN
   3. per la coorte di incremento della dose, clearance della creatinina <70 mL/min come determinato dalla formula di Cockcroft e Gault
   4. per la coorte di espansione della dose, saranno esclusi i soggetti con clearance della creatinina <50 ml/min (se i reni non funzionano correttamente, c'è il rischio che KPG-121 possa rimanere nella circolazione sanguigna più a lungo del previsto e possa aumentare gli effetti collaterali )
   5. albumina <2,8 g/dL;
7. Ipotiroidismo non controllato o TSH > 2,0 x ULN allo screening. Sono ammessi soggetti clinicamente eutiroidei e in terapia sostitutiva tiroidea stabile per 2 mesi prima dell'arruolamento;
8. Uso attuale o fabbisogno previsto durante lo studio di farmaci proibiti, qualsiasi farmaco sperimentale, altra terapia antitumorale (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica o terapia ormonale diversa da quella sostitutiva), antagonisti dell'AR (ad es. bicalutamide, flutamide, nilutamide), inibitori della 5-alfa reduttasi (es. finasteride, dutasteride), androgeni (es. testosterone, diidroepiandrosterone), farmaci erboristici che possono influenzare i livelli di PSA (es. , ma non limitato a: erba di San Giovanni, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, yohimbe e ginseng);
9. Qualsiasi tossicità irrisolta ≥grado 2 (secondo CTCAE v5.0) dalla precedente terapia antitumorale al momento dell'arruolamento, ad eccezione dell'alopecia di grado 2, dell'anemia (se l'emoglobina è> 9,0 g / dL) o della neuropatia;
10. Qualsiasi ipofosfatemia di grado ≥ 2 (per CTCAE v5.0) al momento dell'arruolamento;
11. Calcio sierico ≥grado 1 (secondo CTCAE v5.0) al momento dell'arruolamento, a meno che il calcio ionizzato non rientri nell'intervallo normale;
12. Presenza di qualsiasi anomalia gastrointestinale (GI) clinicamente significativa o altra condizione che possa alterare l'assorbimento come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco o di una porzione sostanziale dell'intestino tenue;
13. Ulcera peptica attiva o anamnesi di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intraaddominale entro 28 giorni prima dell'arruolamento;
14. Precedente storia di difficoltà a deglutire le capsule;
15. Infezione attiva nota che richieda trattamento antinfettivo per via endovenosa (IV) o orale o grave infezione persistente entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio;
16. Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), risultato positivo del test anticorpale dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio;
17. Infezione da SARS-CoV-2 (sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2) confermata in laboratorio, determinata mediante RT-PCR (reazione a catena della polimerasi a trascrizione inversa) o altri test clinici approvati;
18. Evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate (ad esempio, malattie respiratorie, epatiche, renali o cardiache instabili o non compensate);
19. Storia di convulsioni o qualsiasi condizione che possa predisporre soggetti a convulsioni (ad esempio, precedente ictus corticale o trauma cerebrale significativo). Storia di perdita di coscienza o attacco ischemico transitorio entro 12 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio;
20. Ipertensione scarsamente controllata (definita come PA sistolica ≥ 150 mmHg) o PA diastolica >100 mmHg sulla base di una media di tre misurazioni a intervalli di circa 2 minuti);
21. Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati a enzalutamide o abiraterone o apalutamide o eccipienti. Allergia al paracetamolo o ai FANS;
22. Anamnesi di compromissione della funzione della ghiandola surrenale (ad esempio, malattia di Addison, sindrome di Cushing);
23. Anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti: Anomalie dell'ECG clinicamente significative incluso blocco atrioventricolare di secondo grado (Tipo II) o terzo grado; storia di infarto miocardico, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile), angioplastica coronarica, impianto di stent o bypass entro 6 mesi prima dell'arruolamento, insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association, eiezione ventricolare sinistra frazione (LVEF) inferiore al 45% allo screening; metastasi cardiache note;
24. Anticoagulanti utilizzati da soggetti con una storia di condizioni tromboemboliche entro 6 mesi prima dell'arruolamento. Nota: i soggetti che ricevono anticoagulanti per la fibrillazione atriale sono eleggibili per lo studio;
25. Uso di glucocorticoidi sistemici (ad es. Prednisone, desametasone) entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio (ad eccezione del trattamento in studio specificato dal protocollo, come abiraterone più prednisone a basso dosaggio 5 mg bid);
26. Gravi condizioni mediche concomitanti inclusi disturbi del sistema nervoso centrale;
27. Precedente intervento chirurgico importante entro 30 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio;
28. Trasfusione di sangue (compresi i prodotti sanguigni) entro 1 settimana dallo screening;
29. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbe la capacità del soggetto di rispettare le procedure dello studio.