Phase-1b-Studie mit TTAC-0001 und Pembrolizumab-Kombination bei rezidivierendem Glioblastom

Einschlusskriterien:

1. Diagnostiziert mit primärem Glioblastom durch histopathologische Untersuchung und bestätigtes rezidivierendes Glioblastom durch Magnetresonanztomographie (MRT)-Scans nach Abschluss der Standardbehandlung (Stupp-Protokoll) gleichzeitige Temozolomid-Chemotherapie mit Strahlentherapie (CCRT)
2. Mindestens eine bestätigte messbare Läsion nach RANO-Kriterien
3. Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥80

4. Eine Person, die die folgenden Kriterien in hämatologischen, Nieren- und Leberfunktionstests erfüllt, die innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening durchgeführt wurden:

   1. Hämatologische Tests

      • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
      • Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
      • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl

   2. Blutgerinnungstests

      • Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
      • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN

   3. Leberfunktionstests

      • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x UNL
      • Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bei Lebermetastasen)

   4. Nierenfunktionstest

      • ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 × ULN der Einrichtung
5. Mindestens 12 Wochen erwartete Überlebenszeit
6. Der Patient (oder gegebenenfalls ein gesetzlich zulässiger Vertreter) ist in der Lage und willens, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben

Ausschlusskriterien:

1. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 2 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat. (Anmerkung: Patienten mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ [z. B. Mammakarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ], die durch eine kurative Therapie kontrolliert werden, sind nicht ausgeschlossen)
2. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Patienten müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen zulässig
3. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis / interstitiellen Lungenerkrankungen, die Steroide erforderten, oder aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung
4. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
5. Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck [SBP] > 150 oder diastolischer Blutdruck [DBP] > 90 mmHg)
6. Unkontrollierte Anfälle
7. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV nach Klassifikation der New York Heart Association (NYHA).
8. Hat eine sauerstoffabhängige chronische Krankheit
9. Aktive psychiatrische Störung (Schizophrenie, Major Depression, Bipolare Störung etc.). Eine behandelte Depression mit laufender Antidepressiva-Medikation ist kein Ausschluss
10. Anamnese einer Bauchfistel oder gastrointestinalen Perforation innerhalb von 6 Monaten vor Beginn des Studienmedikaments
11. Vorgeschichte schwerer gastrointestinaler Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor Beginn des Studienmedikaments
12. Vorgeschichte schwerer arterieller thromboembolischer Ereignisse innerhalb von 12 Monaten nach Beginn des Studienmedikaments
13. Schwerwiegendes venöses thromboembolisches Ereignis 4. Grades einschließlich Lungenembolie
14. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
15. Geschichte des posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms
16. Geplante Operation innerhalb von 4 Wochen nach der letzten Dosis
17. Mittelschwere bis schwere Proteinurie, nachgewiesen durch Urinteststreifen für Proteinurie ≥2+. Bei Patienten mit ≥2+ Proteinurie bei Urinanalyse mit Teststreifen wird ein Protein: Kreatinin (UPC)-Verhältnis im Urin bestimmt oder es wird eine 24-Stunden-Urinsammlung durchgeführt. Patienten mit einem UPC-Verhältnis < 1 oder einem 24-Stunden-Urinprotein < 1 Gramm sind geeignet
18. Therapeutische Antikoagulation mit Warfarin zu Studienbeginn erforderlich; Patienten müssen mindestens 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation keine Warfarin- oder Warfarin-Derivat-Antikoagulantien mehr einnehmen; eine therapeutische oder prophylaktische Therapie mit niedermolekularem Heparin ist jedoch erlaubt
19. Nicht erholt unter National Cancer Institute-Common Terminology for Adverse Events (NCI-CTCAE) Grad 1 oder Baseline von UEs aufgrund einer früheren Therapie (Patienten mit Neuropathie oder Alopezie ≤ Grad 2 können geeignet sein)
20. Behandlung mit systemischer Chemotherapie, Hormontherapie, Immuntherapie oder biologischer Therapie innerhalb von 2 Wochen vor dem Basisbesuch
21. Unterzog sich einer größeren Operation, die eine Vollnarkose oder ein Atemunterstützungsgerät innerhalb von 4 Wochen vor dem Basisbesuch erforderte (innerhalb von 2 Wochen für eine videoassistierte Thorakoskopie [VATS] oder eine offene und geschlossene [ONC] Operation)
22. Behandlung mit anderen Prüfpräparaten innerhalb von 4 Wochen vor dem Basisbesuch für diese Studie
23. Schwangere* oder stillende Frauen und Frauen/Männer im gebärfähigen Alter, die einer zuverlässigen und angemessenen Verhütungsmethode nicht zustimmen
24. Eine bekannte Vorgeschichte von schwerer Arzneimittelüberempfindlichkeit oder Überempfindlichkeit gegen eine Therapie, die den Studienmedikamenten ähnlich ist
25. Kann gemäß der Entscheidung des Prüfarztes nicht an der Studie teilnehmen
26. Frühere Therapie mit gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichteten Wirkstoffen, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Bevacizumab
27. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40 , CD137) und wurde aufgrund eines irAE Grad 3 oder höher von dieser Behandlung abgesetzt
28. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig
29. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Es sind keine HIV-Tests erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben
30. Bekannte aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion. Es sind keine Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben
31. Innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung einen Lebendimpfstoff erhalten haben. Saisonale Grippeimpfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten, sind erlaubt
32. Sie hatten innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung eine schwere oder nicht heilende Wunde, ein Geschwür oder einen Knochenbruch