TGRX-326 Chinesische Phase I für fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC)

Einschlusskriterien:

• Bereitschaft, das Behandlungsprotokoll und den Besuchsplan einzuhalten und an der Studie mit unterzeichneter ICF teilzunehmen;
• ≥ 18 Jahre alt am Tag der ICF-Unterzeichnung, unabhängig vom Geschlecht.
• Diagnose von ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC durch Histopathologie oder Zytologie in einem Krankenhaus der Tertiärstufe A oder einem Zentrallabor.
• Bereitstellung der folgenden Informationen: archivierte Gewebeproben und/oder frische Tumorgewebeproben, die während des Screeningzeitraums zum Biomarker-Nachweis gewonnen wurden; frühere Biomarker-Nachweisergebnisse aus einem Tertiärkrankenhaus der Klasse A (ausgenommen vom oben genannten Biomarker-Nachweis); frühere NGS-Ergebnisse; die Zustimmung medizinischer Monitore zur Teilnahme von Probanden, die keine Tumorgewebeproben liefern (z. B. sind die Proben aufgrund früherer diagnostischer Tests erschöpft, aber ein hohes klinisches Risiko kann durch eine erneute Punktion verursacht werden usw.).
• Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS), wobei die folgenden Bedingungen erfüllt sind: a. asymptomatisch: kein aktueller Bedarf für eine Kortikosteroidtherapie oder nur eine stabile Dosis oder eine auf ≤ 10 mg Prednison (QD) oder Äquivalent reduzierte Dosis erforderlich; oder b. frühere Diagnose, abgeschlossene Behandlung, vollständige Genesung von den akuten Wirkungen der Strahlentherapie oder Operation vor der ersten Dosis, Unterbrechung der Kortikosteroidtherapie für diese Metastasen für mindestens 4 Wochen und neurologisch stabil;
• Absetzen des Arzneimittels für ≥ 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis bei Patienten, die zuvor mit einer zielgerichteten Therapie (z. B. ALK- oder ROS1-Inhibitoren) behandelt wurden;
• Mindestens eine messbare (längster Durchmesser für Nicht-Lymphknoten: ≥ 10 mm; kürzester Durchmesser für Lymphknoten: ≥ 15 mm) Zielläsion (eine zuvor bestrahlte Läsion kann nicht als Zielläsion angesehen werden, es sei denn, sie ist signifikant fortschreitend) gemäß den Kriterien in RECIST-Version 1.1;
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-1 Punkt in der Dosiseskalations- und Dosisexpansionsphase; 0-2 Punkte in der Indikationserweiterungsphase;
• Genesung von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit früheren Operationen und Krebstherapien (bis ≤ Grad 1), mit den folgenden Ausnahmen: a. Alopezie; B. Pigmentierung; C. Langzeittoxizität aufgrund einer Strahlentherapie, die nach Einschätzung des Prüfarztes nicht heilbar ist; D. Neurotoxizität Grad 2 und darunter aufgrund von Platin; e. Hämoglobin im Bereich von 90–100 g/L (einschließlich);
• Angemessene Funktionen von Knochenmark, Leber, Niere, Gerinnung und Bauchspeicheldrüse;
• Erwartetes Überleben ≥ 3 Monate;
• Bereitschaft, wirksame Verhütungsmaßnahmen (nur für Männer im gebärfähigen Alter und Frauen im gebärfähigen Alter) von der ICF-Unterzeichnung bis 6 Monate nach Verabreichung des Prüfpräparats zu ergreifen. Frauen im gebärfähigen Alter umfassen Frauen in der Perimenopause und innerhalb von 2 Jahren nach der Menopause. Diese Frauen müssen einen negativen Schwangerschaftstest ≤ 7 Tage vor der ersten Dosis des Prüfpräparats haben.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Verwendung von ALK-Inhibitoren der dritten Generation oder ROS1-Inhibitoren der zweiten Generation außer TGRX-326.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder Hilfsstoffe von TGRX-326; eine identifizierte Vorgeschichte von Allergien gegen proteinbasierte Medikamente; atopische Allergie in der Vorgeschichte (Asthma, Rheuma, ekzematöse Dermatitis); Vorgeschichte anderer schwerer allergischer Reaktionen, die ihn/sie nach Einschätzung des Prüfarztes für die Behandlung mit TGRX-326 ungeeignet machen;
• Eine andere Krebsart außer Lungenkrebs haben, ausgenommen bösartige Tumore, einschließlich Gebärmutterhalskrebs in situ und nicht-melanozytärer Hautkrebs, die kurativ behandelt wurden und innerhalb von 5 Jahren nicht wieder aufgetreten sind;
• Nachdem Sie zuvor Antikörper oder Pharmakotherapie gegen T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Wege erhalten haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Anti-Programmed Cell Death Protein 1 (Anti-PD-1), Anti-Programmed Cell Death Protein Ligand 1 (Anti-PD-1) , Anti-programmierter Zelltod-Protein-Ligand 2 (Anti-PD-L2), Anti-Cluster of Differentiation 137 (Anti-CD137)-Antikörper oder Anti-zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen 4 (Anti-CTLA-4)-Antikörper;
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis. Kleinere chirurgische Eingriffe wie die Platzierung eines Infusionsports sind nicht in den Ausschlusskriterien aufgeführt, es ist jedoch ausreichend Zeit erforderlich, um eine angemessene Wundheilung zu erreichen;
• Kompression des Rückenmarks, es sei denn, der Patient erreicht eine signifikante Schmerzkontrolle durch Behandlung und vollständige Wiederherstellung der neurologischen Funktion innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
• Abnormale Magen-Darm-Funktion, einschließlich der Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, die Notwendigkeit einer intravenösen Ernährung, frühere chirurgische Eingriffe (einschließlich totaler Gastrektomie oder Magenbandoperation), die die Resorption beeinträchtigen, aktive entzündliche Magen-Darm-Erkrankungen, chronischer Durchfall, symptomatische Divertikulose, Behandlung von aktivem Magen-Darm-Trakt Ulkuskrankheit oder Malabsorptionssyndrom innerhalb der letzten 6 Monate;
• Vorgeschichte einer aktiven Pneumonie oder interstitiellen Pneumonie oder einer strahlen- oder medikamenteninduzierten Lungenerkrankung im CT beim Screening. Strahlenpneumonie-Patienten ohne klinische Symptome 3 Monate nach Strahlentherapie dürfen aufgenommen werden;
• Herzinsuffizienz, einschließlich, aber nicht beschränkt auf linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, kongestive Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte, behandlungsbedürftige ventrikuläre Arrhythmie, Hypokaliämie, hereditäres Long-QT-Syndrom oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten zuvor Screening; ≥ Herzinsuffizienz der Klasse 2 in der Klassifikation der New York Heart Association;
• Abnormales und klinisch signifikantes QTc im EKG (> 450 ms [männlich] oder QTc > 470 ms [weiblich] in Ruhe); gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern und Torsades de Pointes verursachen;
• Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg) nach medikamentöser Behandlung;
• Anfälligkeit für akute Pankreatitis (z. B. unkontrollierte Hyperglykämie, aktuelle Gallensteine), wie vom Prüfarzt einen Monat vor der ersten Dosis beurteilt;
• Schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z. B. instabile oder unkompensierte Atemwegs-, Herz-, Leber- oder Nierenerkrankungen), die nach Einschätzung des Prüfarztes zu einer erwarteten Unverträglichkeit gegenüber dem Prüfpräparat führen;
• Anwendung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis oder erwartete gleichzeitige Anwendung während des Behandlungszeitraums von Arzneimitteln, die das Risiko einer Verlängerung des QTC-Intervalls und/oder einer ventrikulären Tachykardie bergen;
• Anwendung einer systemischen antineoplastischen Therapie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (einschließlich, wenn TGRX-326 innerhalb von 28 Tagen nach der systemischen antineoplastischen Therapie erlaubt ist, wie vom Prüfarzt beurteilt), einschließlich systemischer Chemotherapie, Immuntherapie (physiologische Ersatzdosis). von Glukokortikoiden [Prednison oder Äquivalent < 10 mg/Tag] ist erlaubt, ausgenommen Antikörper oder Medikamente gegen T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Signalwege).
• Behandlung mit Strahlentherapie oder chinesischer Kräutermedizin oder chinesischer Patentmedizin für antineoplastische Therapien innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis.
• Patienten, die aufgrund des Fortschreitens der Krankheit aus einer Niedrigdosisgruppe ausgeschieden sind und dann wieder in eine Gruppe mit höherer Dosis aufgenommen wurden, haben keine begrenzte Auswaschphase für systemische antineoplastische Therapien vor der erneuten Verabreichung des Prüfpräparats;
• Klinisch signifikante aktive Bakterien-, Pilz- oder Virusinfektionen, einschließlich eines positiven Ergebnisses für das Hepatitis-B-Oberflächenantigen und HBV; ein oder mehrere positive Ergebnisse für Hepatitis-C-Antikörper, Treponema-pallidum-Antikörper oder HIV-Antikörper; das Vorhandensein einer unkontrollierten Infektion.
• Anwendung starker CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren oder CYP3A4-Substrate mit einem engen therapeutischen Fenster innerhalb von zwei Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats;
• Schwangere und stillende Frauen;
• Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht willens oder nicht in der Lage sind, akzeptable Methoden zur Empfängnisverhütung während des gesamten Behandlungszeitraums in der Studie und innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis des Prüfpräparats anzuwenden (zu den Frauen im gebärfähigen Alter gehören: Personen mit Menarche und solche, die keine erfolgreiche künstliche Sterilisation [Hysterektomie, bilaterale Eileiterligatur oder bilaterale Ovarektomie] oder prämenopausale Frauen erhalten haben); ein fruchtbarer männlicher Patient, der nicht bereit oder nicht in der Lage ist, wirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen, und dessen Partner eine Frau im gebärfähigen Alter ist;
• Beteiligung an anderen klinischen Studien; weniger als 4 Wochen vom Ende der vorherigen klinischen Studie bis zur ersten Dosis des Prüfpräparats oder 5 Halbwertszeiten des vorherigen Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist;
• Alle psychischen oder kognitiven Störungen, die das Verständnis und die Umsetzung der Einwilligungserklärung durch die Probanden einschränken können;
• Andere Situationen, wie z. B. schlechte Compliance, die vom Prüfarzt als nicht geeignet für die Teilnahme an der Studie angesehen werden