TGRX-326 Fase I cinese per carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule (NSCLC)

Criterio di inclusione:

• Disponibilità a seguire il protocollo di trattamento e il programma delle visite e partecipare allo studio con l'ICF firmato;
• ≥ 18 anni di età il giorno della firma dell'ICF, indipendentemente dal sesso.
• Diagnosi di NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo mediante istopatologia o citologia in un ospedale terziario di grado A o in un laboratorio centrale.
• Fornitura delle seguenti informazioni: campioni di tessuto archiviati e/o campioni di tessuto tumorale fresco ottenuti durante il periodo di screening per il rilevamento di biomarcatori; precedenti rilevazioni di biomarcatori provenienti da un ospedale terziario di grado A (esente dalla suddetta rilevazione di biomarcatori); precedenti risultati NGS; il consenso dei monitor medici per la partecipazione di soggetti che non forniscono campioni di tessuto tumorale (ad esempio, i campioni sono esauriti a causa di precedenti esami diagnostici ma un rischio clinico elevato può essere determinato da una nuova puntura, ecc.).
• Metastasi al sistema nervoso centrale (SNC) con le seguenti condizioni soddisfatte: a. asintomatico: nessuna necessità attuale di terapia con corticosteroidi, o solo una dose stabile o una dose ridotta a ≤ 10 mg di prednisone (QD) o equivalente richiesto; oppure b. diagnosi pregressa, trattamento completato, recupero completo dagli effetti acuti della radioterapia o dell'intervento chirurgico prima della prima dose, interruzione della terapia con corticosteroidi per queste metastasi per almeno 4 settimane e neurologicamente stabile;
• Interruzione del farmaco per ≥ 5 emivite prima della prima dose per i soggetti precedentemente trattati con una terapia mirata (ad es. ALK o inibitori di ROS1);
• Almeno una lesione target misurabile (diametro più lungo per i non linfonodi: ≥ 10 mm; diametro più corto per i linfonodi: ≥ 15 mm) (una lesione precedentemente irradiata non può essere considerata una lesione target a meno che non sia significativamente progressiva) secondo i criteri in RECIST versione 1.1;
• Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-1 punto nelle fasi di incremento della dose e di espansione della dose; 0-2 punti in fase di espansione dell'indicazione;
• Recupero da qualsiasi evento avverso associato a precedente intervento chirurgico e terapia antitumorale (fino a ≤ Grado 1), con le seguenti eccezioni: a. alopecia; B. pigmentazione; C. tossicità a lungo termine dovuta alla radioterapia che, a giudizio dello sperimentatore, non è recuperabile; D. Neurotossicità di grado 2 e inferiore dovuta al platino; e. emoglobina nell'intervallo di 90-100 g/L (incluso);
• Adeguate funzioni del midollo osseo, del fegato, dei reni, della coagulazione e del pancreas;
• Sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi;
• Disponibilità ad adottare misure contraccettive efficaci (solo per uomini in età riproduttiva e donne in età riproduttiva) dalla firma dell'ICF fino a 6 mesi dopo la somministrazione del farmaco sperimentale. Le donne in età riproduttiva includono donne in perimenopausa ed entro 2 anni dalla menopausa. Quelle donne devono avere un test di gravidanza negativo ≤ 7 giorni prima della prima dose del farmaco sperimentale.

Criteri di esclusione:

• Uso precedente di inibitori ALK di terza generazione o inibitori ROS1 di seconda generazione diversi da TGRX-326.
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei principi attivi o eccipienti di TGRX-326; una storia identificata di allergia ai farmaci a base di proteine; una storia di allergia atopica (asma, reumatismi, dermatite eczematosa); precedente storia di altre gravi reazioni allergiche che lo rendono inadatto al trattamento con TGRX-326 a giudizio dello sperimentatore;
• Avere un altro tipo di cancro ad eccezione del cancro ai polmoni, esclusi i tumori maligni incluso il cancro cervicale in situ e il cancro della pelle non melanoma che sono stati trattati in modo curativo e non si sono ripresentati entro 5 anni;
• Avendo ricevuto in precedenza anticorpi o farmacoterapia contro la costimolazione delle cellule T o le vie del checkpoint immunitario, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, la proteina 1 anti-morte cellulare programmata (anti-PD-1), il ligando 1 anti-proteina della morte cellulare programmata (anti-PD-1) , ligando 2 della proteina di morte cellulare programmata (anti-PD-L2), anticorpo anti-cluster di differenziazione 137 (anti-CD137) o anticorpo antigene 4 associato ai linfociti T anti-citotossici (anti-CTLA-4);
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima della prima dose. Gli interventi chirurgici minori come il posizionamento della porta di infusione non sono elencati nei criteri di esclusione, ma è necessario un tempo sufficiente per ottenere un'adeguata guarigione della ferita;
• Compressione del midollo spinale, a meno che il soggetto non raggiunga un significativo controllo del dolore con il trattamento e il pieno recupero della funzione neurologica entro 4 settimane prima della prima dose.
• Funzionalità gastrointestinale anormale, inclusa l'incapacità di assumere farmaci per via orale, la necessità di nutrizione endovenosa, precedenti interventi chirurgici (inclusi gastrectomia totale o chirurgia del bendaggio gastrico) che influiscono sull'assorbimento, malattie gastrointestinali infiammatorie attive, diarrea cronica, malattia diverticolare sintomatica, trattamento della sindrome peptica attiva malattia ulcerosa o sindrome da malassorbimento negli ultimi 6 mesi;
• Storia di polmonite attiva o polmonite interstiziale, o disturbo polmonare indotto da radiazioni o farmaci alla TC allo screening. I pazienti con polmonite da radiazioni senza sintomi clinici 3 mesi dopo la radioterapia possono essere arruolati;
• Insufficienza cardiaca, inclusa ma non limitata alla frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) <50%, anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia, aritmia ventricolare che richiede trattamento, ipokaliemia, sindrome ereditaria del QT lungo o anamnesi di infarto del miocardio o angina pectoris instabile nei 6 mesi precedenti selezione; ≥ Insufficienza cardiaca di classe 2 secondo la classificazione della New York Heart Association;
• QTc anormale e clinicamente significativo all'ECG (> 450 msec [maschi] o QTc > 470 msec [femmine] a riposo); uso concomitante di qualsiasi farmaco noto per prolungare l'intervallo QT e causare torsioni di punta;
• Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg) dopo trattamento farmacologico;
• Suscettibilità alla pancreatite acuta (ad es. Iperglicemia incontrollata, calcoli biliari in corso) come giudicato dallo sperimentatore un mese prima della prima dose;
• Malattie sistemiche gravi o incontrollate (come malattie respiratorie, cardiache, epatiche o renali instabili o non compensate) che causano intolleranza prevista al farmaco sperimentale secondo il giudizio dello sperimentatore;
• Uso entro 14 giorni prima della prima dose o uso concomitante previsto durante il periodo di trattamento di farmaci che comportano il rischio di prolungamento dell'intervallo QTC e/o tachicardia ventricolare;
• Uso di qualsiasi terapia antineoplastica sistemica entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco sperimentale (incluso se TGRX-326 è consentito entro 28 giorni dopo la terapia antineoplastica sistemica, come valutato dallo sperimentatore), compresa la chemioterapia sistemica, l'immunoterapia (dose sostitutiva fisiologica di glucocorticoidi [prednisone o equivalente < 10 mg/giorno], esclusi gli anticorpi o i farmaci contro la costimolazione delle cellule T o le vie del checkpoint immunitario).
• Trattamento con radioterapia o erboristeria cinese o medicina brevettata cinese per terapie antineoplastiche entro 14 giorni prima della prima dose.
• I soggetti che si sono ritirati da un gruppo a basso dosaggio a causa della progressione della malattia e poi sono stati nuovamente arruolati in un gruppo a dosaggio più elevato non hanno un periodo di washout limitato per le terapie antineoplastiche sistemiche prima della risomministrazione del farmaco sperimentale;
• Infezioni batteriche, fungine o virali attive clinicamente significative, compreso un risultato positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B e HBV; uno o più risultati positivi per l'anticorpo dell'epatite C, per l'anticorpo per il treponema pallidum o per l'anticorpo per l'HIV; la presenza di qualsiasi infezione incontrollata.
• Uso di forti induttori o inibitori del CYP3A4 o substrati del CYP3A4 con una finestra terapeutica ristretta entro due settimane prima della prima dose del farmaco sperimentale;
• Donna incinta e che allatta;
• Donne in età fertile che non vogliono o non sono in grado di utilizzare metodi contraccettivi accettabili durante l'intero periodo di trattamento nello studio ed entro 6 mesi dall'ultima dose del farmaco sperimentale (le donne in età fertile includono: chiunque abbia il menarca e coloro che non hanno ricevuto con successo la sterilizzazione artificiale [isterectomia, legatura bilaterale delle tube di Falloppio o ovariectomia bilaterale] o donne in premenopausa); un paziente maschio fertile che non vuole o non è in grado di adottare misure contraccettive efficaci e il cui partner è una donna in età fertile;
• Essere coinvolti in altri studi clinici; meno di 4 settimane dalla fine del precedente studio clinico alla prima dose del farmaco sperimentale o 5 emivite del farmaco precedente, a seconda di quale sia più breve;
• Qualsiasi disturbo mentale o cognitivo che possa limitare la comprensione e l'attuazione del modulo di consenso informato da parte dei soggetti;
• Altre situazioni, come scarsa compliance, che sono considerate dallo sperimentatore non idonee alla partecipazione allo studio