Eine Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von QVM149 (Indacaterolacetat / Glycopyrroniumbromid / Mometasonfuroat) im Vergleich zu Salmeterolxinafoat / Fluticasonpropionat bei Kindern im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit Asthma

Einschlusskriterien

Teilnehmer, die für die Aufnahme in diese Studie in Frage kommen, müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Männliche und weibliche jugendliche Probanden im Alter von mindestens 12 Jahren bis unter 18 Jahren beim Screening-Besuch.
2. Eine schriftliche und unterschriebene Einverständniserklärung der Eltern/Erziehungsberechtigten des pädiatrischen Teilnehmers und die Zustimmung des pädiatrischen Teilnehmers (je nach lokalen Anforderungen) müssen eingeholt werden, bevor eine studienspezifische Bewertung durchgeführt wird.
3. Patienten mit einer dokumentierten Diagnose von persistierendem Asthma (nach GINA 2022) für einen Zeitraum von mindestens 1 Jahr vor dem Screening.
4. Personen, die vor dem Screening mindestens 3 Monate lang hochdosierte ICS mit LABA in Kombination gegen Asthma und mindestens 1 Monat lang stabile Dosen verwendet haben.
5. Die Probanden müssen nach Ansicht des Prüfarztes trotz Behandlung mit hohen stabilen Dosen von ICS mit LABA in Kombination vor dem Screening symptomatisch / unzureichend kontrolliert sein.

6. Eine oder mehrere dokumentierte schwere Asthma-Exazerbationen in der Vorgeschichte innerhalb der 12 Monate vor dem Screening, die Folgendes erforderten:

   • Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden (Tabletten, Suspension oder Injektion). ODER
   • Krankenhausaufenthalt (definiert als Aufenthalt in einem Subjekt oder länger als 24 Stunden Aufenthalt in einem Beobachtungsbereich in der Notaufnahme einer anderen gleichwertigen Einrichtung). HINWEISE: Die Ermittler müssen geeignete Mittel verwenden, um die Genauigkeit der Exazerbationsanamnese des Probanden sicherzustellen (die Probandenanamnese beim Screening, dokumentiert in Quellnotizen, Apothekenaufzeichnungen, Krankenhausaufzeichnungen oder Krankenakten, ist akzeptabel).
7. Die Probanden müssen am Ende des Run-in-Besuchs vor der Randomisierung (vor der doppelblinden Behandlung) einen ACQ-5-Score von mindestens 1,5 haben und sich für eine Behandlung mit hochdosiertem LABA/ICS/LAMA qualifizieren.

8. Prä-Bronchodilatator-FEV1 gleich oder größer als 60 % und < 90 % des prognostizierten Normalwerts für den Probanden gemäß den ATS/ERS-2019-Kriterien nach Absetzen von Bronchodilatatoren (siehe Tabelle 6-8) sowohl beim Run-in als auch vor der Randomisierung.

   Wartezeit von Bronchodilatatoren vor der Spirometrie:

   • SABA für mindestens 6 Stunden
   • FDC oder freie Kombinationen von ICS/LABA für mindestens 48 Stunden
   • SAMA für mindestens 8 Stunden
   • Xanthine gleich oder länger als 7 Tage

   ANMERKUNGEN:

   - Im Falle einer Kombination aus ICS/LABA beim Screening sollte ICS allein bis zum Run-in-Besuch fortgesetzt werden.

   - Die Auswaschphase jedes Medikaments sollte wie oben eingehalten werden und sollte nicht länger sein. Wenn die Auswaschzeit als länger angesehen wird, wenden Sie sich bitte an den medizinischen Monitor von Novartis.

   - Eine einmalige Wiederholung des prozentualen Soll-FEV1 (Pre-Bronchodilatator-FEV1) ist sowohl beim Run-in als auch vor der Randomisierung zulässig. Eine Wiederholung der Run-in-Spirometrie kann später am selben Tag/Besuch durchgeführt werden (nur um die FEV1-Kriterien erneut zu testen, nicht auf Reversibilität und vor jeder Salbutamol/Albuterol-Inhalation) oder bei einem Ad-hoc-Besuch, der zu einem späteren Zeitpunkt geplant werden soll ( innerhalb von 5 Tagen nach dem ursprünglichen Run-in), was ausreichend Zeit bietet, um vor der Randomisierung eine Bestätigung des zentralen Prüfers der Spirometriedaten über die Gültigkeit der Bewertung zu erhalten. Run-in-Medikamente können beim Run-in abgegeben werden, sollten aber erst gestartet werden, wenn die Wiederholungsspirometermessung durch die Spirometrieüberprüfung qualifiziert wurde, wenn alle Einschlüsse beim Run-in im Falle einer erforderlichen Wiederholung des Run-in erfolgreich sind.

   - Ein einmaliges erneutes Screening ist zulässig, falls die Probanden die Kriterien bei der Wiederholung nicht erfüllen, vorausgesetzt, die Probanden kehren bis zum erneuten Screening zu ihrer vorherigen Behandlung zurück. In diesem Fall müssen die Probanden nicht für einen vollen Monat auf die vorherige Medikation zurückgreifen, wie in Einschlusskriterium 4 beschrieben.

9. Patienten, die innerhalb von 15 bis 30 Minuten nach der Verabreichung von 200–400 μg Salbutamol/180–360 μg Albuterol (oder einer äquivalenten Dosis) beim Run-in-Besuch einen Anstieg des FEV1 von mindestens 12 % und 200 ml aufweisen. Alle Probanden müssen beim Run-in-Besuch einen Reversibilitätstest durchführen, der vom zentralen Overread ausgewertet wird. Wenn die Reversibilität beim Run-in-Besuch nicht nachgewiesen wird oder die Bewertung vom zentralen Overread als inakzeptabel bewertet wurde, gilt Folgendes:

   - Die Spirometrie-Bewertung zum Nachweis der Reversibilität sollte einmal bei einem Ad-hoc-Besuch wiederholt werden, der vorzugsweise innerhalb von 5 Tagen geplant werden sollte. Der Reversibilitätstest kann aufgrund der Auswaschphase von Salbutamol/Albuterol nicht am selben Tag wiederholt werden.

   - Probanden kann die Teilnahme an der Studie mit historischem Nachweis der Reversibilität gestattet werden, die gemäß den ATS/ERS-Richtlinien innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening durchgeführt wurde.

   - Alternativ können Probanden mit einem historischen positiven Bronchoprovokationstest, der innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening durchgeführt wurde, zur Teilnahme an der Studie zugelassen werden. Wenn die Reversibilität beim Run-in-Besuch (oder nach wiederholter Beurteilung beim Ad-hoc-Besuch innerhalb von 5 Tagen) mit akzeptabler Spirometriequalität gemäß Overread nicht nachgewiesen wird und kein historischer Beweis für Reversibilität/Bronchoprovokation verfügbar ist (oder nicht gemäß durchgeführt wurde ATS/ERS-Richtlinien) müssen die Testpersonen durchgefallen sein und können nicht erneut untersucht werden.

   Run-in-Medikamente können beim Run-in-Besuch abgegeben werden, sollten jedoch vom Patienten nur dann begonnen werden, wenn die Reversibilität erfüllt ist und alle anderen Zulassungskriterien gemäß Protokoll erfüllt sind.

   Abstandshalter sind nur während Reversibilitätstests erlaubt. Der Prüfer oder Beauftragte kann entscheiden, ob er für den Reversibilitätstest Abstandshalter verwendet oder nicht.

10. Die Probanden müssen am Ende des Run-in-Besuchs vor der Randomisierung alle folgenden Kriterien erfüllen:

    - Die Probanden müssen während der Einlaufphase (vom Beginn bis zum Ende des Einlaufs) akzeptable Inhalationsgeräte (nach Ermessen des Ermittlers), Peak-Flow-Meter und Spirometrietechniken vorführen.

    • Die Probanden müssen während der Einlaufphase eine Compliance von ≥ 70 % mit dem ICS/LABA zur Asthmakontrolle nachweisen, basierend auf der Anzahl ihrer Inhalatornutzungen. 70 % Compliance ist definiert als Medikation, die an 70 % der Tage in diesem Zeitraum eingenommen wird.
    • Die Probanden müssen nachweisen, dass sie die vorgeschriebene Nutzung des eDiary während der Einlaufphase zu mindestens 70 % eingehalten haben. 70 % Compliance ist definiert als das Ausfüllen des täglichen eDiary an 70 % der Tage (entweder morgens oder abends, einschließlich mindestens 7 morgens und 7 abends eDiaries) während der Run-in-Periode.
11. Patientinnen im gebärfähigen Alter, die sexuell aktiv sind oder werden könnten, müssen während der Studie eine Schwangerschaft durch eine wirksame Empfängnisverhütung verhindern.

Die wirksamen Verhütungsmethoden sind:

• Barrieremethode: Kondom oder Okklusivkappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen). Für Großbritannien: mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.

• Verwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder Transdermalpflaster. Die Entscheidung über die Verhütungsmethode sollte mindestens alle 3 Monate überprüft werden, um die individuelle Notwendigkeit und Verträglichkeit der gewählten Methode zu beurteilen.

Ausschlusskriterien Teilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, können nicht in diese Studie aufgenommen werden.

1. Probanden, die innerhalb der 6 Monate vor dem Screening Tabakprodukte geraucht oder inhaliert haben oder die eine Rauchergeschichte von mehr als 10 Packungsjahren haben (Hinweis: 1 Packung entspricht 20 Zigaretten. 10 Packungsjahre = 1 Packung/Tag x 10 Jahre oder ½ Packung/Tag x 20 Jahre) oder Verwendung von Nikotininhalatoren wie E-Zigaretten zum Zeitpunkt des Screenings.
2. Patienten, die innerhalb von 6 Wochen nach dem Screening einen Asthmaanfall/eine Exazerbation hatten, die systemische Steroide erforderten ODER einen Krankenhausaufenthalt (> 24 Stunden) ODER einen Besuch in der Notaufnahme (≤ 24 Stunden) erforderten. Wenn die Probanden zwischen dem Screening und dem Ende des Run-in einen Asthmaanfall/eine Exazerbation erleiden, die systemische Steroide oder einen Besuch in der Notaufnahme erfordert, können sie 6 Wochen nach Genesung von der Exazerbation erneut gescreent werden.
3. Probanden, die jemals wegen eines schweren Asthmaanfalls/einer schweren Asthma-Exazerbation intubiert werden mussten.
4. Patienten mit einem klinischen Zustand, der sich wahrscheinlich durch die ICS-Verabreichung verschlechtert (z. Glaukom, Katarakt und Fragilitätsfrakturen), die nach ärztlicher Einschätzung des Prüfarztes gefährdet sind, an der Studie teilzunehmen. Patienten mit Engwinkelglaukom, Obstruktion des Blasenhalses oder schwerer Nierenfunktionsstörung oder Harnverhalt.

5. Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening oder zwischen dem Screening und dem Ende des Run-in eine Infektion der Atemwege oder eine Verschlechterung des Asthmas hatten, wie vom Prüfarzt festgestellt.

   Die Probanden können 4 Wochen nach Genesung von ihrer Infektion der Atemwege oder einer Verschlechterung des Asthmas erneut untersucht werden.

6. Probanden mit Anzeichen einer klinisch signifikanten (nach Meinung des Prüfarztes) oropharyngealen Candidiasis bei visueller Inspektion (Laborkultur ist nicht erforderlich) am Ende des Run-in oder früher, mit oder ohne Behandlung. Die Probanden können erneut untersucht werden, sobald ihre Candidiasis behandelt wurde und abgeklungen ist.
7. Personen mit chronischen Erkrankungen der oberen Atemwege (z. Chronische Sinusitis), die nach Ansicht des Prüfarztes die Studienauswertung oder eine optimale Teilnahme an der Studie beeinträchtigen können.
8. Personen mit einer Vorgeschichte von anderen chronischen Lungenerkrankungen als Asthma, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Sarkoidose, interstitielle Lungenerkrankung, zystische Fibrose, klinisch signifikante Bronchiektasen und aktive Tuberkulose.
9. Patienten mit Typ-I-Diabetes oder unkontrolliertem Typ-II-Diabetes.
10. Probanden, die zu Beginn des Run-in oder am Ende des Run-in eine klinisch signifikante Laboranomalie aufweisen.
11. Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten nach der Aufnahme oder bis die erwartete pharmakodynamische Wirkung auf den Ausgangswert zurückgekehrt ist, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
12. Patienten, die entweder nach Einschätzung des Prüfarztes oder des zuständigen Novartis-Personals einen klinisch signifikanten Zustand haben, wie (aber nicht beschränkt auf) instabile ischämische Herzkrankheit, linksventrikuläre Herzrhythmusstörungen der Klasse III/IV der New York Heart Association (NYHA), unkontrollierter Bluthochdruck, zerebrovaskuläre Erkrankung, psychiatrische Erkrankung, neurodegenerative Erkrankungen oder andere neurologische Erkrankungen, unkontrollierte Hypo- und Hyperthyreose und andere Autoimmunerkrankungen, Hypokaliämie, hyperadrenerger Zustand oder ophthalmologische Störung oder Probanden mit einem medizinischen Zustand, der die Sicherheit oder Compliance der Probanden beeinträchtigen könnte, die Auswertung beeinträchtigen oder den Abschluss der Studie verhindern. Patienten mit paroxysmalem (z. B. intermittierendem) Vorhofflimmern sind ausgeschlossen. Patienten mit persistierendem Vorhofflimmern, definiert als kontinuierliches Vorhofflimmern für mindestens 6 Monate und kontrolliert mit einer Frequenzkontrollstrategie (d. h. selektive Betablocker, Kalziumkanalblocker, Platzierung eines Schrittmachers, Digoxin oder Ablationstherapie) für mindestens 6 Monate, können in Betracht gezogen werden für die Aufnahme. Bei solchen Probanden muss bei der Einlaufuntersuchung Vorhofflimmern mit einer ventrikulären Ruhefrequenz < 100/min vorliegen. Beim Run-In-Besuch muss das Vorhofflimmern durch zentrales Lesen bestätigt werden.
13. Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte (dies sollte vom Prüfarzt klinisch bestätigt werden) innerhalb der letzten 12 Monate.
14. Gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern, es sei denn, sie können für die Dauer der Studie dauerhaft abgesetzt werden.
15. Personen mit Long-QT-Syndrom in der Anamnese oder deren bei Run-in (Fridericia-Methode) gemessenes QTc verlängert ist (> 450 ms bei Männern und > 460 ms bei Frauen) und von einem zentralen Gutachter bestätigt wurde oder das QTcF-Intervall nicht bestimmen kann (diese Probanden sollten nicht erneut untersucht werden).
16. Probanden, die beim Run-In-Besuch und zu irgendeinem Zeitpunkt während der Run-In-Periode (einschließlich außerplanmäßiges EKG) eine klinisch signifikante EKG-Abnormalität aufweisen. EKG-Beweise eines Myokardinfarkts beim Run-in (über zentrales Lesegerät) sollten vom Prüfarzt mit unterstützender Dokumentation klinisch bewertet werden.
17. Anamnestische Malignität eines beliebigen Organsystems (außer lokalisiertem Basalzellkarzinom der Haut oder In-situ-Zervixkarzinom), behandelt oder unbehandelt, innerhalb der letzten 5 Jahre, unabhängig davon, ob es Hinweise auf ein lokales Rezidiv oder Metastasen gibt.
18. - Probanden mit einer Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente (einschließlich Hilfsstoffe) oder ähnlichen Medikamenten innerhalb der Klasse, einschließlich unerwünschter Reaktionen auf sympathomimetische Amine oder inhalierte Medikamente oder Bestandteile davon. Dieses Kriterium gilt auch für Rescue- und Run-in-Medikamente.
19. Probanden, die beim Run-in kein akzeptables Spirometrieergebnis gemäß den Kriterien der American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) für Akzeptanz und Wiederholbarkeit erzielt haben. Eine Wiederholung der Spirometrie kann bei einem Ad-hoc-Besuch erlaubt werden, der so nah wie möglich am ersten Versuch (aber nicht am selben Tag) angesetzt wird, wenn die Spirometrie aufgrund der ATS/ERS-Kriterien beim Run-in nicht qualifiziert wurde. Wenn die Probanden die Wiederholungsbewertung nicht bestehen, können die Probanden einmal erneut untersucht werden, vorausgesetzt, die Probanden kehren bis zur erneuten Untersuchung zu ihrer vorherigen Behandlung zurück.
20. Probanden, die Medikamente in den in Tabelle 6-9 aufgeführten Klassen erhalten.
21. Probanden, die Asthma-Medikamente in den in Tabelle 6-8 angegebenen Klassen erhalten, es sei denn, sie durchlaufen die erforderliche Auswaschphase und folgen dem Anpassungsprogramm des Behandlungsprogramms.
22. Patienten, die Medikamente in den in Tabelle 6-10 aufgeführten Klassen erhalten, sollten ausgeschlossen werden, es sei denn, das Medikament wurde für den angegebenen Zeitraum stabilisiert und die angegebenen Bedingungen wurden erfüllt.
23. Patienten mit schwerer Narkolepsie und/oder Schlaflosigkeit.
24. Probanden mit Erhaltungs-Immuntherapie (Desensibilisierung) für Allergien für weniger als 3 Monate vor dem Run-In oder Probanden mit Erhaltungs-Immuntherapie für mehr als 3 Monate vor dem Ende des Run-In-Besuchs, die sich jedoch voraussichtlich im Verlauf der Studie ändern werden.
25. Personen, die eine Freiheitsstrafe verbüßen, keinen ständigen Wohnsitz haben oder gemäß den örtlichen Gesetzen/Vorschriften zur psychischen Gesundheit inhaftiert sind.
26. Probanden, die direkt mit Mitgliedern des Studienteams oder ihren Familienmitgliedern verbunden sind.
27. Patienten, die den Breezhaler®-Trockenpulverinhalator oder den Girohaler®-Inhalator nach Einschätzung des Prüfarztes nicht verwenden können. Abstandshalter sind für Notfallmedikation nicht zugelassen.
28. Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
29. Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von Nichteinhaltung von Medikamenten oder die nicht in der Lage oder nicht bereit waren, ein Patiententagebuch zu führen, oder die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, Electronic Peak Flow mit einem E-Tagebuch-Gerät zu verwenden.
30. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest beim Run-in.

31. Patientinnen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch schwanger werden können (z. B. menstruieren), die einer Abstinenz nicht zustimmen oder, wenn sie sexuell aktiv sind, der Anwendung von Verhütungsmitteln gemäß den Ausschlusskriterien nicht zustimmen.

    Zu den wirksamen Verhütungsmethoden gehören:

    • Vollständige Abstinenz (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts entspricht). Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
    • Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen). Für Großbritannien: mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen
    • Anwendung von oralen (Östrogen und Progesteron), injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder anderen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z (IUP) oder intrauterines System (IUS) Im Falle einer oralen Kontrazeption sollten Frauen mindestens 3 Monate vor der Einnahme des Prüfpräparats stabil mit derselben Pille behandelt worden sein.
32. Verwendung eines langwirksamen Muscarin-Antagonisten (LAMA) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.