Fimepinostat, Kombination aus HDAC und Pi3-Kinase-Inhibitor, tumorgerichtete Therapie bei Morbus Cushing

Einschlusskriterien:

• Männliche und weibliche Patienten mindestens 18 Jahre alt

• Patienten mit bestätigtem hypophysärem Cushing-Syndrom, definiert als 1, 2 und 3 oder 4 und 5 unten:

  1. Anhaltender Hyperkortisolismus, definiert als Mittelwert von 3 aufeinanderfolgenden 24-Stunden-UFC bei der Basisbewertung ≥ 1,3x ULN
  2. Normale oder erhöhte Plasma-ACTH-Spiegel
  3. Hypophysenadenom > 4 mm sichtbar im MRT oder bei der Probenahme des Sinus petrosus inferior (IPSS) zentraler bis peripherer ACTH-Gradient >2 zu Studienbeginn und/oder >2 nach DDAVP-Stimulation.
  4. Rezidivierende oder persistierende Zöliakie, definiert als pathologisch bestätigter, zuvor resezierter ACTH-sekretierender Hypophysentumor und 24-Stunden-UFC > ULN mindestens 4 Wochen nach der Hypophysenoperation.

  5. Patienten in ärztlicher Behandlung wegen Zöliakie. Auswaschphasen werden vor dem Screening wie folgt abgeschlossen: Inhibitoren der Steroidogenese (Metyrapon, Ketoconazol, Osilodristat,

     • Levoketoconazol): 2 Wochen
     • SRLs (Pasireotid): 2 Wochen
     • Progesteronrezeptorantagonist (Mifepriston): 2 Wochen
     • Dopaminagonisten (Cabergolin): 4 Wochen
     • Starke CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren: variiert je nach Medikament; mindestens das 5- bis 6-fache der Halbwertszeit des Arzneimittels

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit eingeschränktem Gesichtsfeld oder Anzeichen von Sehveränderungen innerhalb der letzten 6 Monate
• Patienten mit Sellatumor, der im MRT und bei normalem Gesichtsfeld an das Chiasma opticum angrenzt oder es komprimiert
• Patienten mit Cushing-Syndrom, die nicht auf einen ACTH-produzierenden Hypophysentumor zurückzuführen sind
• Patienten, die sich innerhalb eines Monats nach dem Screening einer größeren Operation, einschließlich einer Hypophysenoperation, unterzogen haben oder bei denen während des Studienzeitraums größere chirurgische Eingriffe geplant sind
• Patienten mit Serumkalium < 3,5 mEq/L, sofern dieser nicht durch eine Kaliumergänzung stabil kontrolliert wird
• Patienten mit schlecht eingestelltem Diabetes mellitus, nachgewiesen durch HbA1c-Werte >8
• Patienten mit schlecht kontrollierter Hypertonie (d. h. Blutdruck ≥ 160/100 mm Hg)
• Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Beeinträchtigung, nachgewiesen durch das Vorliegen einer Bradykardie, einer ventrikulären Tachykardie, eines Myokardinfarkts in der Vorgeschichte im vergangenen Jahr oder einer anderen kardiovaskulären Beeinträchtigung, die nach Ansicht des Prüfarztes ein erhebliches Gesundheitsrisiko darstellen kann.
• Patienten mit Lebererkrankungen oder Lebererkrankungen in der Vorgeschichte wie Leberzirrhose, chronisch aktiver Hepatitis B und C oder chronisch persistierender Hepatitis oder Patienten mit ALT oder AST > 1,5 x ULN, Serum-Gesamtbilirubin > ULN, Serumalbumin < 0,67 x ULN beim Screening
• Patienten mit einer Nierenerkrankung oder einer Nierenerkrankung in der Vorgeschichte mit einer Kreatinin-Clearance von 30 cm3/min oder weniger und/oder Kreatinin > 1,5 mg/dl beim Screening
• Patienten, die biochemisch nicht euthyreot sind. Patienten, die eine Schilddrüsenersatztherapie erhalten, müssen mindestens 3 Monate lang eine stabile Dosis erhalten.
• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie positiv auf HIV oder eine andere Erkrankung sind, die das Immunsystem des Patienten erheblich beeinträchtigt.
• Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch oder illegalem Substanzkonsum im vergangenen Jahr.
• Patientinnen, die schwanger oder stillend sind oder im gebärfähigen Alter sind, es sei denn, sie sind bereit, eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden. Frauen, die an der Studie teilnehmen, müssen die Doppelbarrieremethode durch orale Kontrazeptiva oder Zwerchfell anwenden, wobei ihr Partner ein Kondom verwendet. Abstinenz ist eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung, wenn sie routinemäßig praktiziert wird. Männliche Teilnehmer müssen ein Kondom mit Spermizidkappe/-gelee verwenden und sich damit einverstanden erklären, bis zu 3 Monate nach dem Hauptstudienzeitraum kein Sperma zu spenden.
• Patienten, die innerhalb eines Monats vor dem Screening oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach der Prüfbehandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, an einer klinischen Untersuchung mit einem Prüfpräparat teilgenommen haben.
• Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren.
• Patienten, die innerhalb der letzten 5 Jahre vor dem Basisbesuch eine Hypophysenbestrahlung erhalten haben
• Patienten mit bekannter Hepatitis-B-Oberflächenantigen-(HbsAg)-Positivität
• Patienten mit bekannter Positivität von Hepatitis-C-Antikörpern (Anti-HCV).