Phase-1-Studie von RP-6306 mit Carboplatin und Paclitaxel bei TP53-Eierstock- und Gebärmutterkrebs (GyneRep)

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung
• Frauen, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung.
• Bei allen Patientinnen muss ein histologisch nachgewiesener, lokal fortgeschrittener oder metastasierter rezidivierender Eierstock- und Gebärmutterkrebs vorliegen. Patienten sind nur berechtigt, wenn es keine verfügbare Heiltherapie gibt.
• Eierstock- und Gebärmutterkrebs sollten hochgradig sein und TP53 sollte laut Immunhistochemie abnormal oder TP53 mutiert sein, wenn man ein genomisches Profil erstellt.
• Die Patienten müssen Anspruch auf eine erneute Gabe von Carboplatin und Paclitaxel haben.
• Für die molekulare Profilierung muss dem Patienten Archivgewebe zur Verfügung stehen.
• Messbare Krankheit gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 zum Zeitpunkt der Einschreibung.
• Fähigkeit, das Protokoll und die Studienverfahren einzuhalten.
• Eine akzeptable Studie erforderte die Organfunktion beim Screening
• Eine akzeptable Studie erforderte eine hämatologische Funktion beim Screening
• Negativer Schwangerschaftstest (Serum) für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) beim Screening. Sexuell aktive WOCBP-Patienten und ihre Partner müssen zustimmen, während ihrer gesamten Teilnahme an der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Auflösung aller Toxizitäten früherer Therapien oder chirurgischer Eingriffe auf den Ausgangswert oder Grad 1 (mit Ausnahme von Neuropathie, Hypothyreose, die Medikamente erfordert, und Alopezie, die auf Grad ≤ 2 abgeklungen sein müssen).
• Eine etwaige vorherige Bestrahlung muss mindestens 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein und die Patienten müssen sich vor Beginn der Studienbehandlung von etwaigen akuten Nebenwirkungen erholt haben.
• Lebenserwartung ≥12 Wochen nach Beginn der Behandlung nach Einschätzung des Prüfarztes.

Ausschlusskriterien:

• Chemotherapie oder niedermolekulares antineoplastisches Mittel, verabreicht innerhalb von 21 Tagen oder <5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Anamnese oder aktueller Zustand (z. B. transfusionsabhängige Anämie oder Thrombozytopenie) oder Laboranomalie, die die Studienergebnisse verfälschen oder die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studienbehandlung beeinträchtigen könnte.
• Patienten, die schwanger sind oder stillen.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe von RP-6306, Carboplatin und Paclitaxel. Patienten sind berechtigt, wenn die Vormedikation mit Steroiden zuvor die Empfindlichkeit kontrolliert hat und der Patient behandelt werden konnte.
• Patienten, die orale Medikamente nicht schlucken können.
• Vorherige Behandlung mit einem WEE1-Inhibitor oder PKMYT1-Inhibitor.
• Lebensbedrohliche Krankheit, medizinischer Zustand, aktive unkontrollierte Infektion oder Funktionsstörung des Organsystems (wie Aszites, Koagulopathie oder Enzephalopathie) oder andere Gründe, die nach Ansicht des Prüfers die Sicherheit des teilnehmenden Patienten gefährden oder die Sicherheit beeinträchtigen oder gefährden könnten Integrität der Studienergebnisse.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Unkontrollierte, symptomatische Hirnmetastasen. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, die Metastasen sind stabil, sie haben keine Anzeichen neuer oder vergrößerter Hirnmetastasen und sie sind klinisch stabil und haben vor der Studienbehandlung mindestens 7 Tage lang keine Steroide mehr eingenommen.
• Unkontrollierter Bluthochdruck trotz angemessener Behandlung vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Magen-Darm-Störungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Aufnahme der Studienmedikation erheblich beeinträchtigen können.
• Aktive, unkontrollierte bakterielle, Pilz- oder Virusinfektion, einschließlich Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-C-Virus, bekanntes humanes Immundefizienzvirus (HIV) oder AIDS-bedingte Erkrankung. In unklaren Fällen können Patienten mit negativer Viruslast in Frage kommen. HIV-seropositive Patienten, die gesund sind und ein geringes Risiko für AIDS-bedingte Folgen haben, könnten als förderfähig angesehen werden.
• Mäßige oder schwere Leberfunktionsstörung (z. B. Child-Pugh-Klasse B oder C) zum Zeitpunkt der Registrierung.

• Eine der folgenden Herzerkrankungen aktuell oder innerhalb der letzten 6 Monate gemäß der Definition der New York Heart Association (NYHA) ≥Klasse 2:

  1. Instabile Angina pectoris
  2. Herzinsuffizienz
  3. Akuter Myokardinfarkt
  4. Leitungsstörung, die nicht durch Herzschrittmacher oder Medikamente kontrolliert werden kann
  5. Erhebliche ventrikuläre oder supraventrikuläre Arrhythmien (Patienten mit chronischem frequenzkontrolliertem Vorhofflimmern ohne andere Herzanomalien sind berechtigt)
  6. Klinisch relevante Elektrolytanomalien
• Aktuelle Behandlung mit Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.
• Psychische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die die Einhaltung des Protokolls und/oder der im Protokoll beschriebenen Folgemaßnahmen nicht zulassen.
• Patienten, die starke CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, Prüftherapie oder Antikrebsmittel oder antivirale Therapien erhalten, die empfindliche CYP3A-Substrate sind.