Eine Phase IB/II, Open-Label-, Mehrzentrale Studie von ZL-1310 bei Teilnehmern mit ausgewählten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung, die vor einem Verfahren eingeholt werden muss, sofern nicht die Versorgung als Standard für die Versorgung eingeholt wird.
2. Erwachsene Männer und Frauen ≥ 18 Jahre. Wenn 18 Jahre nicht das Alter der Mehrheit sind, dann sind erwachsene Männer und Frauen ≥ Alter der Mehrheit pro lokaler Regulierung.

3. Die Teilnehmer müssen histologisch bestätigte, lokal fortgeschrittene oder metastasierte feste Tumoren, die den folgenden Anforderungen entsprechen:

   • Phase-IB-Kohorte 1: Teilnehmer mit GEP-NEC (schlecht differenziert, hochgradig) müssen bei oder nach platinbasierter Therapie auf das Fortschreiten des Krankheiten aufgetreten sein. Die Teilnehmer müssen nicht mehr als 2 Linien früherer systemischer Therapien erhalten haben.

   • Phase-IB-Kohorte 2: Teilnehmer mit NEPC (De-novo oder Behandlungsemergent), LCNEC, SCLC, die von EGFR-Mutant NSCLC, anderen NECs oder DLL3-exprimierenden soliden Tumoren (außer NECs, z. Melanom), das rezidiviert/refraktär ist, oder die Teilnehmer haben die Intoleranz gegenüber systemischer Standardtherapie dokumentiert. Teilnehmer mit NECs, müssen bei oder nach platinbasierter Therapie das Fortschreiten des Krankheitsverfahrens erlebt oder die Intoleranz gegenüber platinbasierter Therapie dokumentiert. Teilnehmer mit biomarkergetriebenen soliden Tumoren müssen bei oder nach verfügbaren Biomarker-Therapien auf Erkrankungen auftreten. Die Teilnehmer müssen nicht mehr als 2 Linien früherer systemischer Therapien erhalten haben.

   • Phase II: Teilnehmer mit GEP-NEC müssen bei oder nach platinbasierter Therapie das Fortschreiten der Krankheiten erlebt haben. Die Teilnehmer sollten nicht mehr als eine Linie früherer systemischer Therapie erhalten haben.
   • Für alle Phasen: Für Teilnehmer, die eine adjuvante Therapie auf Platinbasis erhalten haben, kann sie als Erstlinien-Therapie als Erstlinien-Therapie behandelt werden, wenn sie innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis der Therapie auf Platin-basierter Therapie ein Auftreten/Fortschreiten erlebte. Die Erhaltungstherapie sollte nicht als separate Therapielinie gezählt werden.
4. Die Teilnehmer müssen bereit sein, sich einer Tumorbiopsie zu unterziehen oder beim Screening für retrospektive DLL3 -Tests archivierte Tumorgewebeprobe bereitzustellen. Die NEPC-Teilnehmer mit Behandlungsemergent, wenn er eher Archiv als frisches Gewebe bereitstellt, muss das Gewebe innerhalb von 90 Tagen vor der Studienaufnahme in der Kastrationsresistenten Prostatakrebs (CRPC) gesammelt werden. Andernfalls war eine frische Biopsie erforderlich.

1. . Das Testen von DLL3-Testen ist nicht erforderlich, bevor die Teilnehmer mit GEP-NECs oder anderen NECs aufgenommen werden.
2. . Für Teilnehmer mit NEPC: a). Vorhandensein von kleiner Zellmorphologie und b). Positive Chromogranin- und/oder Synaptophysin -Färbung in> 50% Tumorzellen. C). Für NEPC-Teilnehmer ohne die oben genannten zwei pathologischen Merkmale ist DLL3-positiv (basierend auf lokalen Tests oder zentralen Tests) für die Registrierung erforderlich.
3. . Für DLL3-exprimierende feste Tumoren (außer NECs) ist DLL3-positiv (basierend auf lokalen Tests oder zentralen Tests) für die Aufnahme erforderlich. Siehe zusätzliche Richtlinien und Ausnahmen in Abschnitt 8.13.1.

5. Die Teilnehmer müssen mindestens eine messbare Zielläsion haben, wie durch Recist V1.1 auf CT oder MRT pro Ermittler definiert. Bildgebungstests außerhalb der Screening-Periode sind gültig, wenn sie nicht mehr als 28 Tage vor der ersten Dosis von ZL-1310 durchgeführt werden. Läsionen in einem zuvor bestrahlten Bereich werden als messbar angesehen und können als Zielläsionen ausgewählt werden, wenn in solchen Läsionen das Fortschreiten nachgewiesen wurde.

6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus von 0 oder 1. 7. Lebenserwartung ≥ 3 Monate. 8. Die Teilnehmer müssen bereit und in der Lage sein, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich geplanter Behandlungen, geplanten Besuche, Überwachungsverfahren sowie PK- und Biomarker-Bewertungen, einschließlich der Nachuntersuchung.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer mit einer weiteren bekannten Malignität, die in den letzten 2 Jahren eine aktive Behandlung voranschreitet oder erfordert. Ausnahmen: Basalzellkarzinom der Haut oder lokalisiertes Plattenepithelkarzinom der Haut mit zuvor verabreichtem kurativen Behandlung, in situ Gebärmutterhalskrebs oder anderen Krebsarten, für die keine systemischen Anti -Krebs -Therapien erforderlich sind und die Lebenserwartung nicht beeinflussen.

2. Das klinisch aktive Zentralnervensystem (ZNS) -Metastasen, die als unbehandelt und symptomatisch definiert sind oder eine Therapie mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva benötigen, um die assoziierten Symptome zu kontrollieren. Teilnehmer mit zuvor behandelten ZNS -Metastasen sind zulässig, wenn sie asymptomatisch oder neurologisch stabil sind und sich von der toxischen Wirkung der vorherigen Therapie erholt haben. Teilnehmer mit ZNS -Metastasen, die durch Strahlung behandelt werden, müssen:

   • ≥ 7 Tage seit der stereotaktischen Radiochirurgie oder Gamma -Messer vor der Einschreibung.
   • ≥ 14 Tage seit der gesamten Hirnstrahlungstherapie vor der Einschreibung.
3. Teilnehmer mit Leptomeningeal -Metastasierung.

4. Behandlung mit einer systemischen Krebsbehandlung oder anderen Untersuchungsprodukten/-geräten innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Studienteilnehmer, die in die Follow-up-Phase einer Untersuchungsstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange nach der letzten Dosis des vorherigen Untersuchungsagenten die erforderliche Auswaschzeit abgeschlossen wurde.

   • Vorhandensein der Toxizität von Grad ≥ 2 gemäß NCI CTCAE 5.0 aus der früheren Krebstherapie mit Ausnahme der Neuropathie ˂ Grad 3, Alopezie und Ototoxizität. Teilnehmer mit Endokrinopathien von ≤ Grad 2 können aufgenommen werden, wenn Endokrinopathien mit einer hormonellen Ersatztherapie (z. B. bei primären Hypothyreose, Hypophysitis) oder mindestens 2 Monaten (bei Diabetes) kontrolliert werden.

5. Nicht-palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder einer Vorgeschichte von Strahlungspneumonitis.

   • Palliative Strahlentherapie auf ein begrenztes Feld, wie zur Behandlung von Knochenschmerzen oder fokal schmerzhafter Tumormasse, ist jedoch vor der Verabreichung der ersten Dosis der Studienbehandlung berücksichtigt. Eine 1-wöchige Auswaschung ist für Palliativstrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) auf Nicht-CNS-Krankheit erforderlich. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlungsbedingten Toxizitäten erholt haben und erfordern keine Kortikosteroide.
   • Teilnehmer mit vorheriger Strahlentherapie, die innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Dosis der Studienbehandlung ≥ 25% des hämatopojetisch aktiven Knochenmarks oder Abdomens/Beckens betrifft, sind ausgeschlossen.
   • Teilnehmer, die innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Strahlentherapie für die Lunge erhalten haben, sind ausgeschlossen.
6. Eine größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung (diagnostische chirurgische Biopsie, Mediastinoskopie, Insertion des zentral venösen Zugangsgeräts oder Einfügung des Fütterungsrohrs werden nicht als Hauptoperation angesehen).
7. Überempfindlichkeit gegen den Bestandteil der Studienbehandlung.

8. Außerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, definiert als:

   • Absolutes Neutrophilenzahl (ANC) <1,5 x 109/l.

   • Blutplättchen <100 x 109/l.
   • Hämoglobin (HGB) <9 g/dl oder <5,6 mmol/l. Die Kriterien müssen innerhalb der letzten 14 Tage vor dem Testen ohne gepackte rote Blutkörperchen (PRBC) oder Vollbluttransfusion erfüllt sein.
   • Gesamtbilirubin> 1,5 × institutionelle Obergrenze der Normalen (ULN), mit Ausnahme von Teilnehmern mit Gilberts Krankheit> 3,0 × ULN oder direktes Bilirubin> 1,5 × ULN.
   • Alaninaminotransferase (ALT)/ Aspartat Aminotransferase (AST)> 3 × ULN (> 5 × ULN, wenn die Lebermetastasierung auf Lebermetastasierung zurückzuführen ist).
   • Gemessene oder berechnete Kreatinin -Clearance (CRCL) <60 ml/min/1,73 m2. Für die CRCL -Schätzung sollte die Cockcroft -Gault -Gleichung verwendet werden: Männer: CRCL (ml / min) = (140 - Alter) × Gewicht (kg) / (Serumkreatinin × 72); Frauen: Multiplizieren Sie das Ergebnis für Männer mit 0,85. BSA wird unter Verwendung der Mosteller -Gleichung berechnet.
9. Teilnehmer mit einer Diagnose von Immunschwäche oder Erhalt einer chronischen systemischen Steroidtherapie (in der Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder einer anderen Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, je nachdem, welcher Zeitpunkt länger ist.
10. Die Teilnehmer haben innerhalb von 30 Tagen nach geplanter Studienbehandlung einen lebenden oder lebendigen Impfstoff erhalten. Hinweis: Die Verabreichung von getöteten Impfstoffen ist erlaubt.

11. Beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankungen innerhalb der letzten 3 Monate vor der Verabreichung der ersten Dosis der Studienbehandlung, einschließlich eines der folgenden:

    • Akuter Myokardinfarkt, instabile Angina-, arterielle Revaskularisierungsverfahren.

    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50%, gemessen durch Echokardiogramm (Echo) oder MUGA-Scan (Multi-Gated Acquisition) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
    • Ischämischer zerebrovaskuläres Ereignis, einschließlich vorübergehender ischämischer Ereignis und Revaskularisierungsverfahren der Arterie.
    • Thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie oder symptomatische zerebrovaskuläre Ereignisse).
    • Signifikante unkontrollierte Herzrhythmie (einschließlich Vorhofflattern, Vorhofflimmern, ventrikuläres Fibrillieren oder ventrikuläre Tachykardie).
    • Verwendung von Ratenkontrollmedikamenten für Arrythmien (einschließlich Beta-Blocker [wie Metoprolol], Acetylcholin, Digoxin und Nicht-Dihydropyridin-Calciumkanalblocker [Diltiazem und Verapamil]).
    • Platzierung eines Schrittmachers zur Kontrolle des Herzrhythmus.
    • New York Heart Association Class II zu IV -Herzinsuffizienz.
    • Basislinieverlängerung des QT -Intervalls, das für die Herzfrequenz (HR) unter Verwendung von Frhernicia -Formel korrigiert wurde ([qtcf] (z. B. wiederholtes Nachweis des QTCF -Intervalls ≥470 ms, Vorgeschichte des angeborenen QT -Syndroms, oder Torsades de Points).
    • Jede andere Herzbedingung, die nach Meinung des Ermittlers ein zusätzliches Risiko für die Teilnahme an der Studie darstellen könnte (z. B. Perikarderguss oder restriktive Kardiomyopathie).

12. Lungenspezifische Intercurrent-klinisch signifikante Erkrankungen und Autoimmun-, Bindegewebe oder entzündliche Störungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Pneumonitis. Zusätzliche Lungenausschlüsse sind:

    • symptomatischer Pleuraerguss, der nicht mit geeigneten Eingriffen kontrolliert werden kann

13. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) ild/pneumonitis, die Steroide erfordert, aktuelle ILD/Pneumonitis hat oder bei der vermutete ILD/Pneumonitis nicht durch Bildgebung beim Screening ausgeschlossen werden können.

14. Infektionen, einschließlich der folgenden:

    • Dokumentierte CoVID-19-aktive Infektion oder eine kürzlich durchgeführte CoVID-19-Infektion in den letzten 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

    • Die bekannte Geschichte der Infektion des menschlichen Immundefizienzvirus (HIV) (positiver HIV -Antikörperergebnis; Teilnehmer mit positivem HIV -Antikörperergebnis sind berechtigt, nur wenn HIV -RNA negativ [im normalen Bereich] ist).
    • Bekannte aktive Infektion des Hepatitis-B-Virus (HBV) (positives HBSAG-Ergebnis; Wenn HBSAG (-) und HBCAB (+), ist das HBV-DNA-Test beim Screening obligatorisch. Wenn die HBV -DNA [über den normalen Bereich] positiv ist, ist der Teilnehmer nicht berechtigt). HCV (positives HCV -Antikörperergebnis; Teilnehmer mit positivem HCV -Antikörperergebnis sind berechtigt, nur wenn die HCV -RNA [innerhalb des normalen Bereichs] negativ ist).
    • Bekannte aktive Tuberkulose.
    • Teilnehmer, die eine systemische antimikrobielle Therapie benötigen, müssen die Therapie mit einer dokumentierten Auflösung der Infektion vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgeschlossen haben.
15. Alle Erkrankungen, die nach dem Urteil des Ermittlers die Teilnahme des Teilnehmers an der klinischen Studie aus Sicherheitsgründen, Einhaltung der Studienverfahren oder der Interpretation der Studienergebnisse verhindern würden.
16. Hat eine bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörung, die die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würde, mit den Anforderungen der Studie zusammenzuarbeiten.

17. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen. Frauen mit gebrochenem Potenzial, definiert als alle Frauen, die physiologisch schwanger werden können, es sei denn, sie:

    • sind nach der Menopause (natürliche Amenorrhoe und nicht aus anderen medizinischen Gründen) mindestens 1 Jahr vor dem Screening -Besuch oder

    • Sind chirurgisch steril, oder
    • Zustimmen Sie, hochwirksame Verhütungsmethoden zu praktizieren, wie in Anhang F gezeigt, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung oder oder
    • Stimmen Sie zu, die wahre Abstinenz zu üben, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Eisprung, symptothermische, nach der Ovulationsmethoden) und Rückzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
    • Vereinbaren Sie nicht, während dieser Studie Eier und für 180 Tage nach Erhalt ihrer letzten Studienbehandlung keine Eier zu spenden.
    • Wenn lokale Vorschriften von den oben aufgeführten Verhütungsmethoden abweichen, um eine Schwangerschaft zu verhindern, gelten die lokalen Vorschriften und werden im Formular für die Einverständniserklärung (ICF) beschrieben.

18. Männliche Teilnehmer, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert (z. B. Status nach der Vasektomie), es sei denn, sie:

    • Zustimmung zu, während des gesamten Studienbehandlungsperiode und bis 180 Tage nach der letzten Dosi
    • Stimmen Sie zu, die wahre Abstinenz zu üben, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Eisprung, symptothermische, nach der Ovulationsmethoden für den weibliche Partner) und Rückzug nicht akzeptable Methoden zur Verhütung.
    • Vereinbaren Sie nicht, während dieser Studie Spermien nicht zu spenden und nach Erhalt ihrer letzten Studienbehandlung 180 Tage.
    • Wenn lokale Vorschriften von den oben aufgeführten Verhütungsmethoden abweichen, um eine Schwangerschaft zu verhindern, gelten lokale Vorschriften und werden im ICF beschrieben.
19. Teilnehmer, die innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, teilweise mit starken CYP3A- oder CYP2D6-Inhibitoren teilgenommen.