Faza IB/II, otwarte, wieloośrodkowe badanie ZL-1310 u uczestników z wybranymi guzami litymi

Kryteria włączenia:

1. Podpisana świadoma zgoda, którą należy uzyskać przed jakąkolwiek procedurą, chyba że rozważono standard opieki.
2. Dorośli mężczyźni i kobiety w wieku ≥18 lat. Jeśli 18 lat nie jest wiekiem większości, to dorośli mężczyźni i kobiety ≥ wiek większości na lokalną regulację.

3. Uczestnicy muszą mieć potwierdzone histologicznie, zaawansowane lokalnie lub przerzutowe guzy lityczne, które spełniają poniższe wymagania:

   • Faza IB Kohorta 1: Uczestnicy z GEP-NEC (słabo zróżnicowane, wysokiej jakości) musieli doświadczyć postępu choroby w terapii opartej na platynie. Uczestnicy musieli otrzymywać nie więcej niż 2 linie poprzednich terapii ogólnoustrojowych.

   • Faza IB Kohorta 2: Uczestnicy z NEPC (de novo lub leczenie-emergent), LCNEC, SCLC przekształcone z NSCLC z Mutantem EGFR, innymi NECS lub nowotworami litymi wyrażającymi DLL3 (inne niż NECS, np. czerniak), który jest nawrotowy/oporowy na lub uczestnicy udokumentowali nietolerancję na standardową terapię ogólnoustrojową. Uczestnicy z NECS musieli doświadczyć postępu choroby podczas terapii opartej na platynie lub po udokumentowaniu nietolerancji na terapię platyny. Uczestnicy z guzami litymi napędzanymi biomarkerem musieli doświadczyć postępu choroby na dostępnych terapiach opartych na biomarkerach. Uczestnicy musieli otrzymywać nie więcej niż 2 linie poprzednich terapii ogólnoustrojowych.

   • Faza II: Uczestnicy z GEP-NEC musieli doświadczyć progresji choroby podczas terapii opartej na platynie. Uczestnicy powinni otrzymywać nie więcej niż 1 linię wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej.
   • W przypadku wszystkich faz: dla uczestników, którzy otrzymali platynę leczniczą adiuwantową, jeśli doświadczono nawrotu/progresji w ciągu 6 miesięcy od ostatniej dawki terapii platynowej, można ją traktować jako terapię pierwszego rzutu. Terapia podtrzymująca nie należy liczyć jako oddzielna linia terapii.
4. Uczestnicy muszą być gotowi poddać się biopsji nowotworów lub zapewnić zarchiwizowaną próbkę tkanki nowotworowej podczas badań przesiewowych w celu retrospektywnego testowania DLL3. Uczestnicy leczenia NEPC, jeśli zapewniają archiwalną, a nie świeżą tkankę, tkanka musi być pobierana w warunkach raka prostaty opornej na kastrację (CRPC) w ciągu 90 dni przed zapisaniem się na badanie. W przeciwnym razie wymagana jest świeża biopsja.

1. . Wynik testowania DLL3 nie jest wymagany przed rejestracją uczestników z GEP-NEC lub innymi NECS.
2. . Dla uczestników z NEPC: a). Obecność morfologii małych komórek i B). Pozytywne barwienie chromograniny i/lub synaptophysizyny w> 50% komórkach nowotworowych. C). W przypadku uczestników NEPC bez powyższych dwóch patologicznych cech DLL3-dodatni (na podstawie testów lokalnych lub testów centralnych) jest wymagany do rejestracji.
3. . W przypadku guzów litych wyrażających DLL3 (innych niż NEC) do rejestracji wymagane jest zapisanie DLL3 (na podstawie testowania lokalnego lub testowania centralnego). Zobacz dodatkowe wytyczne i wyjątki w sekcji 8.13.1.

5. Uczestnicy muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę docelową, zgodnie z definicją RECIST V1.1 na CT lub MRI na śledcę. Testy obrazowania poza okresem badań przesiewowych są ważne, jeśli są wykonywane nie dłużej niż 28 dni przed pierwszą dawką ZL-1310. Zmiany znajdujące się w wcześniej napromieniowanym obszarze są uważane za wymierne i można je wybrać jako zmiany docelowe, jeśli postęp został wykazany w takich zmianach.

6. Status wydajnościowy Wschodniej Grupy Onkologicznej (ECOG) 0 lub 1. 7. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące. 8. Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do przestrzegania protokołu na czas trwania badania, w tym planowane zabiegi, zaplanowane wizyty, procedury monitorowania oraz oceny PK i biomarkerów, w tym obserwacja leczenia.

Kryteria wykluczenia:

1. Uczestnicy z inną znaną nowotworami, która postępuje lub wymaga aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 2 lat. Wyjątki: rak podstawowy skóry lub zlokalizowany rak płaskonabłonkowy skóry z wcześniejszym leczeniem leczniczym, rakiem szyjki macicy in situ lub innymi nowotworami, które nie wymagają ogólnoustrojowych terapii przeciwnowotworowych i nie wpłyną na długość życia.

2. Przerzuty do aktywnego ośrodkowego układu nerwowego (CNS), które są zdefiniowane jako nieleczone i objawowe, lub wymagające leczenia kortykosteroidami lub przeciwdrgawkami w celu kontrolowania związanych z nimi objawów. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do CNS są dozwolone, jeśli bezobjawowe lub stabilne neurologicznie i odzyskali się z toksycznego efektu wcześniejszej terapii. Uczestnicy z przerzutami do CNS traktowane promieniowaniem muszą być:

   • ≥ 7 dni od stereotaktycznej radiochirurgii lub noża gamma przed rejestracją.
   • ≥ 14 dni od radioterapii całego mózgu przed zapisaniem się.
3. Uczestnicy z przerzutami do leptomeningeal.

4. Leczenie dowolnym ogólnoustrojowym leczeniem przeciwnowotworowym lub innymi produktami badawczymi/urządzeniem w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką badań. Uwaga: Uczestnicy badania, którzy weszli w fazę kontrolną badania badawczego, mogą uczestniczyć, o ile wymagany okres wymywania został przedstawiony powyżej po ostatniej dawce poprzedniego środka badawczego.

   • Obecność toksyczności stopnia ≥ 2 według NCI CTCAE 5.0 z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem neuropatii ˂ stopnia 3, łysienia i ototoksyczności. Uczestnicy z end ≤ endokrynopatią stopnia 2 można włączyć, jeśli endokrynopatie są kontrolowane za pomocą hormonalnej terapii zastępczej (np. W przypadku pierwotnej niedoczynności tarczycy, zapaleniu hipopofyzyjnej) lub kontroli metabolicznej (w przypadku cukrzycy) przez co najmniej 2 miesiące.

5. Radioterapia niekalizacyjna w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badania lub w historii zapalenia płuc promieniowania.

   • Dozwolona jest radioterapia paliatywna do ograniczonej dziedziny, na przykład w leczeniu bólu kości lub ogniskowej bolesnej masy nowotworu, jednak przed podaniem pierwszej dawki badanego leczenia należy wziąć pod uwagę odstęp regeneracji na lekarza lekarza. Wymagane jest 1-tygodniowe wymywanie w przypadku promieniowania paliatywnego (≤ 2 tygodnie radioterapii) na chorobę bez CNS. Uczestnicy musieli wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem i nie wymagać kortykosteroidów.
   • Uczestnicy z wcześniejszą radioterapią obejmującą ≥ 25% hematopoetycznie aktywnego szpiku kostnego lub brzucha/miednicy w ciągu 3 miesięcy od pierwszej dawki badanego leczenia.
   • Uczestnicy, którzy otrzymali radioterapię do płuc, które wynosi> 30 Gy w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki leczenia próbnego, są wykluczeni.
6. Główna operacja w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego leczenia (diagnostyczna biopsja chirurgiczna, średnia, wstawienie centralnego urządzenia do dostępu żylnego lub wstawienie rurki do karmienia nie są uważane za poważną operację).
7. Nadwrażliwość na każdy składnik badania.

8. Nie z zakresu zasięgu w ciągu 10 dni przed pierwszą dawką badań, zdefiniowana jako:

   • Liczba bezwzględna neutrofili (ANC) <1,5 x 109/l.

   • Płytki krwi <100 x 109/l.
   • Hemoglobina (HGB) <9 g/dl lub <5,6 mmol/l. Kryteria muszą być spełnione bez upakowanych czerwonych krwinek (PRBC) lub transfuzji pełnej krwi w ciągu poprzednich 14 dni przed badaniem.
   • Całkowita bilirubina> 1,5 × instytucjonalna górna granica normalnego (ULN), z wyjątkiem uczestników z chorobą Gilberta> 3,0 × ULN lub bezpośrednią bilirubiną> 1,5 × URN.
   • Aminotransferaza alaniny (ALT)/ asparaginian aminotransferaza (AST)> 3 × ULN (> 5 × łokci, jeśli podniebienia są spowodowane przerzutami wątroby).
   • Zmierzona lub obliczona klirens kreatyniny (CRCL) <60 ml/min/1,73 m2. Do oszacowania CRCL należy zastosować równanie Cockcroft -Gault: Mężczyźni: CRCL (ML / Min) = (140 - wiek) × waga (kg) / (kreatynina surowicy × 72); Kobiety: pomnóż wynik stwierdzony dla mężczyzn przez 0,85. BSA jest obliczane przy użyciu równania Mestellerów.
9. Uczestnicy z diagnozą niedoboru odporności lub otrzymywanie przewlekłego układu sterydowego (przy dawkowaniu przekraczającym 10 mg dziennie równoważnika prednizonu) lub inną formą leczenia immunosupresyjnego w ciągu 14 dni lub 5 półtrwania przed pierwszą dawką badanego leczenia, w zależności od tego, w zależności od tego, w zależności od tego, w zależności od tego, co jest dłuższe.
10. Uczestnicy otrzymali szczepionkę na żywo lub na żywo w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia leczenia badawczego. UWAGA: Podawanie zabitych szczepionek jest dozwolone.

11. Upośledzona funkcja serca lub klinicznie istotna choroba sercowa w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badania, w tym dowolnej z poniższych:

    • Ostry zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, procedury rewaskularyzacji tętniczej.

    • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50% mierzona za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub skanu akwizycji wielo-bramkowej (MUGA) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leczenia.
    • Niedokrwienne zdarzenie mózgowe, w tym przejściowe zdarzenie niedokrwienne i procedury rewaskularyzacji tętnic.
    • Zdarzenia zakrzepowo -zatorowe (np. Zakrzepica żył głębokich, zatorowość płuc lub objawowe zdarzenia mózgowo -naczyniowe).
    • Znacząca niekontrolowana arytmia serca (w tym trzepotanie przedsionków, migotanie przedsionków, migotanie komorowe lub tachykardia komorowa).
    • Zastosowanie leków kontrolnych dla arythmias (w tym beta-blokerów [takich jak metoprolol], acetylocholina, digoksyna i blokery kanału wapniowego nie-dihydropirydyny [Diltiazem i werapamil]).
    • Umieszczenie rozrusznika serca w celu kontroli rytmu serca.
    • NEW YORK SERCE ASSARICE Class II do IV Brak serca.
    • Wyjściowe przedłużenie interwału QT skorygowane o częstość akcji serca (HR) przy użyciu wzoru Fridericia ([QTCF] (np. Powtarzające się wykazanie interwału QTCF ≥470 ms, historia wrodzonego zespołu QT lub Torsades de Pointes).
    • Wszelkie inne warunki serca, które zdaniem badacza mogą stanowić dodatkowe ryzyko uczestnictwa w badaniu (np. Wysięk osłony lub kardiomiopatii restrykcyjnej).

12. Specyficzne dla płuc klinicznie istotne choroby i wszelkie zaburzenia autoimmunologiczne, łączne lub zaburzenia zapalne, w tym między innymi zapalenie płuc. Dodatkowe wykluczenia płuc to:

    • Objawowy wysięk opłucnowy, którego nie można kontrolować za pomocą odpowiednich interwencji

13. Ma historię (nieinfektywnego) ILD/zapalenia pneumsonów, które wymagało sterydów, ma obecne zapalenie płuc/pneumson lub gdzie podejrzanego o ILD/zapalenie płuc nie można wykluczyć przez obrazowanie podczas badań przesiewowych.

14. Infekcje, w tym następujące:

    • Udokumentowano aktywną infekcję COVID-19 lub niedawną infekcję COVID-19 w ciągu ostatnich 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leczenia.

    • Znana historia zakażenia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (wynik pozytywnego przeciwciał HIV; uczestnicy z dodatnim wynikiem przeciwciał HIV są kwalifikujące się, tylko wtedy, gdy RNA HIV jest ujemne [w zakresie normalnego]).
    • Znana aktywna infekcja wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (pozytywny wynik HBSAG; jeśli HBSAG (-) i HBCAB (+), test DNA HBV jest obowiązkowy podczas badania przesiewowego. Jeśli DNA HBV jest dodatnie [w zakresie normalnego], wówczas uczestnik nie jest kwalifikowany). HCV (dodatni wynik przeciwciał HCV; uczestnicy z dodatnim wynikiem przeciwciał HCV są kwalifikujące się, tylko wtedy, gdy HCV RNA jest ujemny [w zakresie normalnym]).
    • Znana aktywna gruźlica.
    • Uczestnicy wymagający ogólnoustrojowej terapii przeciwdrobnoustrojowej muszą zakończyć terapię z udokumentowanym rozwiązaniem infekcji przed pierwszą dawką badania.
15. Wszelkie warunki medyczne, które według osądu badacza zapobiegłyby udziałowi uczestnika w badaniu klinicznym ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa, zgodność z procedurami badania lub interpretacją wyników badania.
16. Ma znane zaburzenie psychiatryczne lub nadużywania substancji, które zakłóciłyby zdolność uczestnika do współpracy z wymaganiami badania.

17. Kobiety w ciąży lub pielęgniarstwa (karmiące). Kobiety o potencjale dzieci, zdefiniowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że:

    • są postmenopauzalne (naturalna menorrhea, a nie z innych powodów medycznych) przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, lub

    • Są chirurgicznie sterylne lub
    • Zgadzam się praktykować wysoce skuteczne metody antykoncepcji, jak pokazano w załączniku F, od momentu podpisania świadomej zgody przez 180 dni po ostatniej dawce leczenia badanego lub
    • Zgadzam się praktykować prawdziwą abstynencję, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia uczestnika. Okresowa abstynencja (np. Kalendarz, owulacja, metody symptotermiczne, po przyiekli) i wycofanie są nie dopuszczalne metody antykoncepcji.
    • Zgadzam się nie przekazywać jaj podczas tego badania i przez 180 dni po otrzymaniu ostatniej dawki leczenia badanego.
    • Jeżeli lokalne przepisy odbiegają od wymienionych powyżej metod antykoncepcji, aby zapobiec ciąży, obowiązują lokalne przepisy i zostaną opisane w formularzu świadomej zgody (ICF).

18. Uczestnicy płci męskiej, nawet jeśli chirurgicznie sterylizowani (np. Status po wiosmektomii), chyba że:

    • Zgadzam się praktykować skuteczną antykoncepcję barierową podczas całego badania leczenia i przez 180 dni po ostatniej dawce leczenia badawczego, lub
    • Zgadzam się praktykować prawdziwą abstynencję, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia uczestnika. Okresowa abstynencja (np. Kalendarz, owulacja, metody symptotermiczne, po przyiekawice dla partnera) i wycofanie nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji.
    • Zgadzam się nie przekazywać nasienia podczas tego badania i przez 180 dni po otrzymaniu ostatniej dawki leczenia badanego.
    • Jeżeli lokalne przepisy odbiegają od wymienionych powyżej metod antykoncepcji, aby zapobiec ciąży, obowiązują lokalne przepisy i zostaną opisane w ICF.
19. Uczestnicy, którzy byli jednocześnie silnymi inhibitorami CYP3A lub CYP2D6 w ciągu 14 dni lub 5 półtrwania przed pierwszą dawką badanego leczenia, w zależności od tego, w zależności od tego, w zależności od tego, w zależności od tego.