Un studio di fase Ib/II, in aperto, multicentrico di ZL-1310 nei partecipanti con tumori solidi selezionati

Criteri di inclusione:

1. Consenso informato firmato, che deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura se non considerato standard di cura.
2. Uomini e donne adulti ≥18 anni. Se 18 anni non hanno l'età della maggioranza, allora uomini e donne adulti ≥ età di maggioranza per regolamentazione locale.

3. I partecipanti devono avere tumori solidi istologicamente confermati, localmente avanzati o metastatici che soddisfano i requisiti di seguito:

   • Coorte 1 di fase IB: i partecipanti con GEP-NEC (scarsamente differenziato, di alto grado) devono aver subito progressione della malattia su o dopo la terapia a base di platino. I partecipanti devono aver ricevuto non più di 2 righe di precedenti terapie sistemiche.

   • Fase IB Cohort 2: partecipanti con NEPC (de novo o trattamento-emergenza), LCNEC, SCLC trasformati da NSCLC mutante EGFR, altri NEC o tumori solidi che esprimono DLL3 (oltre a NEC, ad es. Melanoma) che è recidiva/refrattario o i partecipanti hanno documentato l'intolleranza alla terapia sistemica standard. I partecipanti con NEC devono aver subito progressione della malattia in terapia a base di platino o dopo aver documentato intolleranza alla terapia a base di platino. I partecipanti con tumori solidi guidati dai biomarcatori devono aver sperimentato una progressione della malattia su o dopo le terapie disponibili a base di biomarcatori. I partecipanti devono aver ricevuto non più di 2 righe di precedenti terapie sistemiche.

   • Fase II: i partecipanti con GEP-NEC devono aver sperimentato una progressione della malattia su o dopo la terapia a base di platino. I partecipanti non avrebbero dovuto ricevere più di 1 linea della precedente terapia sistemica.
   • Per tutte le fasi: per i partecipanti che hanno ricevuto terapia adiuvante a base di platino, se sperimentate recidiva/progressione entro 6 mesi dall'ultima dose di terapia a base di platino, può essere trattata come terapia di prima linea. La terapia di mantenimento non deve essere considerata una linea di terapia separata.
4. I partecipanti devono essere disposti a sottoporsi a una biopsia tumorale o devono fornire un campione di tessuto tumorale archiviato allo screening per i test DLL3 retrospettivi. I partecipanti al NEPC emergenti dal trattamento, se forniscono archivi anziché tessuti freschi, i tessuti devono essere raccolti nell'impostazione del carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC) entro 90 giorni prima dell'iscrizione allo studio. Altrimenti, è richiesta la biopsia fresca.

1. . Il risultato del test DLL3 non è richiesto prima dell'iscrizione ai partecipanti con GEP-NEC o di altri NEC.
2. . Per i partecipanti con NEPC: a). Presenza di morfologia a piccole cellule e b). Colorazione positiva della cromogranina e/o della sinaptofisina in cellule tumorali> 50%. C). Per i partecipanti alla NEPC senza le due caratteristiche patologiche sopra, è necessario per l'iscrizione DLL3-positivo (basato su test locali o test centrali).
3. . Per i tumori solidi che esprimono DLL3 (diversi dai NEC), è necessario DLL3-positivo (in base a test locali o test centrali) per l'iscrizione. Vedere ulteriori linee guida ed eccezioni nella Sezione 8.13.1.

5. I partecipanti devono avere almeno una lesione target misurabile come definita da RECIST V1.1 su CT o MRI per investigatore. I test di imaging al di fuori del periodo di screening sono validi se eseguiti non più di 28 giorni prima della prima dose di ZL-1310. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili e possono essere selezionate come lesioni target se la progressione è stata dimostrata in tali lesioni.

6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stato di performance di 0 o 1. 7. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi. 8. I partecipanti devono essere disposti e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, inclusi trattamenti pianificati, visite programmate, procedure di monitoraggio e valutazioni di PK e biomarker, incluso il follow-up off-tonetment.

Criteri di esclusione:

1. Partecipanti con un'altra malignità nota che sta progredendo o richiede un trattamento attivo negli ultimi 2 anni. Eccezioni: carcinoma a cellule basali della pelle o carcinoma a cellule squamose localizzate della pelle con un trattamento curativo precedentemente somministrato, carcinoma cervicale in situ o altri tumori che non richiedono terapie sistemiche anti -cancro e non avranno un impatto sull'aspettativa di vita.

2. Metastasi clinicamente attive del sistema nervoso centrale (SNC), che sono definite come non trattate e sintomatiche o che richiedono terapia con corticosteroidi o anticonvulsiranti per controllare i sintomi associati. I partecipanti con metastasi CNS precedentemente trattati sono consentiti se asintomatici o neurologicamente stabili e si sono ripresi dall'effetto tossico della terapia precedente. I partecipanti con le metastasi del SNC trattate dalle radiazioni devono essere:

   • ≥ 7 giorni dalla radiochirurgia stereotassica o al coltello gamma prima dell'iscrizione.
   • ≥ 14 giorni dalla radioterapia integrale prima dell'iscrizione.
3. Partecipanti con metastasi leptomeningea.

4. Trattamento con qualsiasi trattamento anti-cancro sistemico o altri prodotti/dispositivi studiati entro 3 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio. Nota: i partecipanti allo studio che hanno inserito la fase di follow-up di uno studio investigativo possono partecipare fintanto che il periodo di washout richiesto sopra è stato completato dopo l'ultima dose del precedente agente investigativo.

   • Presenza di tossicità di grado ≥ 2 secondo NCI CTCAE 5.0 della terapia del cancro precedente ad eccezione della neuropatia ˂ di grado 3, alopecia e ototossicità. I partecipanti con endocrinopatie ≤ grado 2 possono essere arruolati se gli endocrinopatie sono controllati con terapia ormonale sostitutiva (ad esempio, in caso di ipotiroidismo primario, ipofisite) o il controllo metabolico viene raggiunto (in caso di diabete) per almeno 2 mesi.

5. Radioterapia non apaltiva entro 2 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio o una storia di polmonite da radiazioni.

   • È consentita la radioterapia palliativa in un campo limitato, come per il trattamento del dolore osseo o della massa tumorale dolorosa focalizzata, tuttavia l'intervallo di recupero per il medico deve essere considerato prima della somministrazione della prima dose di trattamento dello studio. È necessario un lavaggio di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤ 2 settimane di radioterapia) alla malattia non CNS. I partecipanti devono essersi recuperati da tutte le tossicità legate alle radiazioni e non richiedono corticosteroidi.
   • I partecipanti con radioterapia precedente che coinvolgono ≥ 25% del midollo osseo ematopoieticamente attivo o dell'addome/bacino entro 3 mesi dalla prima dose di trattamento dello studio sono esclusi.
   • Sono esclusi i partecipanti che hanno ricevuto radioterapia nel polmone> 30 Gy entro 6 mesi dalla prima dose di trattamento di prova.
6. La chirurgia importante entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento dello studio (biopsia chirurgica diagnostica, mediastinoscopia, inserimento del dispositivo di accesso venoso centrale o inserimento del tubo di alimentazione non sono considerati un intervento chirurgico importante).
7. Ipersensibilità a qualsiasi ingrediente del trattamento dello studio.

8. Valore fuori portata entro 10 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio, definito come:

   • Conte di neutrofili assoluti (ANC) <1,5 x 109/L.

   • Piastrine <100 x 109/L.
   • Emoglobina (HGB) <9 g/dl o <5,6 mmol/L. I criteri devono essere soddisfatti senza globuli rossi (PRBC) o trasfusione di sangue intero entro i 14 giorni precedenti prima del test.
   • Bilirubina totale> 1,5 × limite superiore istituzionale di normale (ULN), ad eccezione dei partecipanti con malattia di Gilbert> 3,0 × ULN o bilirubina diretta> 1,5 × ULN.
   • Alanina aminotransferasi (ALT)/ aspartato aminotransferasi (AST)> 3 × Uln (> 5 × Uln, se elevazioni sono dovute a metastasi epatiche).
   • Clearance della creatinina misurata o calcolata (CRCL) <60 ml/min/1,73m2. Per la stima di CRCL, l'equazione di Cockcroft -Gault dovrebbe essere utilizzata: maschi: CRCL (ml / min) = (140 - età) × peso (kg) / (creatinina sierica × 72); Femmine: moltiplica il risultato trovato per i maschi per 0,85. La BSA è calcolata usando l'equazione Mosteller.
9. I partecipanti con diagnosi di immunodeficienza o ricezione di terapia cronica di steroidi sistemici (in dosaggio superano i 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 14 giorni o 5 e mezzo prima della prima dose di trattamento dello studio, a seconda di quale sia.
10. I partecipanti hanno ricevuto un vaccino in diretta o attenuato dal vivo entro 30 giorni dall'inizio del trattamento dello studio. Nota: è consentita la somministrazione di vaccini uccisi.

11. Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa negli ultimi 3 mesi prima della somministrazione della prima dose del trattamento dello studio, compresa una delle seguenti:

    • Infarto miocardico acuto, angina instabile, procedure di rivascolarizzazione arteriosa.

    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% misurata dall'ecocardiogramma (eco) o dalla scansione di acquisizione multi-gata (MUGA) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio.
    • Evento cerebrovascolare ischemico, inclusi eventi ischemici transitori e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria.
    • Eventi tromboembolici (ad es. Trombosi vena profonda, embolia polmonare o eventi cerebrovascolari sintomatici).
    • Significativa aritmia cardiaca non controllata (incluso flutter atriale, fibrillazione atriale, fibrillazione ventricolare o tachicardia ventricolare).
    • Uso di farmaci per il controllo della velocità per le arritmie (compresi i beta-bloccanti [come metoprololo], acetilcolina, digossina e bloccanti del canale calcio non diidropiridina [Diltiazem e verapamil]).
    • Posizionamento di un pacemaker per il controllo del ritmo cardiaco.
    • New York Heart Association Classe II a IV Insufficienza cardiaca.
    • Il prolungamento basale dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (HR) usando la formula di Fridericia ([QTCF] (ad esempio, ripetuta dimostrazione dell'intervallo di QTCF ≥470 ms, storia della sindrome QT congenita o Torsades de Point).
    • Qualsiasi altra condizione cardiaca che, secondo l'opinione dell'investigatore, potrebbe comportare un ulteriore rischio per la partecipazione allo studio (ad esempio, versamento pericardico o cardiomiopatia restrittiva).

12. Malattie clinicamente significative intercorrenti specifiche del polmone e qualsiasi disturbo autoimmune, tessuto connettivo o infiammatori, inclusi ma non limitati alla polmonite. Ulteriori esclusioni polmonari sono:

    • Effusione pleurica sintomatica che non può essere controllato con interventi appropriati

13. Ha una storia di ILD/Pneumonite (non infettivo) che richiedeva steroidi, ha attuali ILD/polmonite o in cui il sospetto ILD/polmonite non può essere escluso mediante imaging allo screening.

14. Infezioni, comprese le seguenti:

    • Infezione attiva Covid-19 documentata o recente infezione Covid-19 nelle ultime 2 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio.

    • La storia nota dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (risultato dell'anticorpo HIV positivo; i partecipanti con risultato anticorpo HIV positivo sono ammissibili, solo se l'RNA dell'HIV è negativo [all'interno dell'intervallo normale]).
    • Infezione attiva nota del virus dell'epatite B (HBV) (risultato positivo HBSAG; se HBSAG (-) e HBCAB (+), il test del DNA HBV è obbligatorio allo screening. Se il DNA HBV è positivo [nell'intervallo normale], il partecipante non è ammissibile). HCV (risultato anticorpo HCV positivo; i partecipanti con risultato anticorpo HCV positivo sono ammissibili, solo se l'RNA HCV è negativo [all'interno dell'intervallo normale]).
    • Tubercolosi attiva conosciuta.
    • I partecipanti che richiedono una terapia antimicrobica sistemica devono aver completato la terapia con una risoluzione documentata dell'infezione prima della prima dose del trattamento dello studio.
15. Eventuali condizioni mediche che, a giudizio dell'investigatore, impedirebbero la partecipazione del partecipante allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza, il rispetto delle procedure di studio o l'interpretazione dei risultati dello studio.
16. Ha un disturbo psichiatrico o abuso di sostanze che interferirebbe con la capacità del partecipante di cooperare con i requisiti dello studio.

17. Donne incinta o infermieristica (allattante). Donne del potenziale di gravidanza, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non::

    • Sono postmenopausali (amenorrea naturale e non per altri motivi medici) per almeno 1 anno prima della visita di screening, o

    • Sono chirurgicamente sterili, o
    • Accettare di praticare metodi di contraccezione altamente efficaci, come mostrato nell'Appendice F, dal momento della firma del consenso informato attraverso 180 giorni dopo l'ultima dose di trattamento dello studio o
    • Accetta di praticare la vera astinenza quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e normale del partecipante. L'astinenza periodica (ad esempio, il calendario, l'ovulazione, i metodi sintonizzati, post-ovulazione) e il ritiro non sono metodi di contraccezione accettabili.
    • Accetta di non donare le uova durante questo studio e per 180 giorni dopo aver ricevuto la loro ultima dose di trattamento dello studio.
    • Se i regolamenti locali si discostano dai metodi di contraccezione sopra elencati per prevenire la gravidanza, si applicano i regolamenti locali e saranno descritti nel modulo di consenso informato (ICF).

18. Partecipanti maschi, anche se sterilizzati chirurgicamente (ad esempio, stato post-vasectomia), a meno che non::

    • Accettare di praticare un'efficace contraccezione barriera durante l'intero periodo di trattamento dello studio e per 180 giorni dopo l'ultima dose di trattamento dello studio, o
    • Accetta di praticare la vera astinenza quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e normale del partecipante. L'astinenza periodica (ad esempio, il calendario, l'ovulazione, i metodi sintetici, post-ovulazione per il partner femminile) e il ritiro non sono metodi di contraccezione accettabili.
    • Accetta di non donare lo sperma durante questo studio e per 180 giorni dopo aver ricevuto la loro ultima dose di trattamento dello studio.
    • Se le normative locali si discostano dai metodi di contraccezione sopra elencati per prevenire la gravidanza, si applicano i regolamenti locali e saranno descritti nell'ICF.
19. I partecipanti che sono stati in concomitanti inibitori del CYP3A o del CYP2D6 entro 14 giorni o 5 emivite prima della prima dose di trattamento dello studio, a seconda di quale sia più lungo.