Eine Studie zu Emavusertib + einem zugelassenen Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) bei Teilnehmern mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und anderen B-Zell-Malignomen

Einschlusskriterien (alle Teile):

1. Männer und Frauen ≥ 18 Jahre.
2. Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten.
3. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status von 0, 1 oder 2.
4. Histopathologisch bestätigte Diagnose von CLL (medizinische Unterlagen sind akzeptabel) gemäß der WHO-Klassifikation von 2016.
5. Mindestens 1 Kriterium für messbare Erkrankung gemäß International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL).

6. Nur für Kohorte 1:

   1. Teilnehmer muss sich in einer partiellen Remission (PR) oder partiellen Remission mit Lymphozytose (PR-L) befinden und positiv für messbare Resterkrankung (MRD+) gemäß den Kriterien von Hallek et al. (2018) sein.
   2. Teilnehmer muss nachweisbare messbare Resterkrankung (MRD) haben, wie durch den ClonoSEQ-Assay bestimmt.
   3. Muss seit mindestens 12 Monaten aktiv Zanubrutinib einnehmen.
   4. Akzeptable Organfunktion beim Screening innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 (C1D1).

7. Nur für Kohorte 2:

   1. Rezidivierte Erkrankung, für die Teilnehmer für Standardtherapieoptionen, die als Standardbehandlung angesehen würden, nicht infrage kommen oder diese ausgeschöpft haben.
   2. Muss aktiv Zanubrutinib einnehmen.
   3. Teilnehmer müssen einen direkten Progress unter Zanubrutinib gehabt haben (innerhalb von 3 Monaten vor Studieneintritt; als Monotherapie oder in Kombination verabreicht) und seitdem keine andere Antitumortherapie erhalten haben.
   4. Akzeptable Organfunktion beim Screening innerhalb von 28 Tagen vor C1D1.
8. Kreatinphosphokinase (CPK) < 2,5 × ULN.
9. Fähigkeit, eine kontrastmittelverstärkte Computertomographie (CT) zu tolerieren.
10. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.
11. Negativer Serum-Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCP).
12. WOCP und Männer, die mit WOCP zusammenleben, müssen sich einverstanden erklären, während der Studiendauer und für 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
13. Fähigkeit, ein schriftliches Einverständnisdokument zu verstehen und zu unterschreiben. Rechtsvertreter können im Namen der Studienteilnehmer unterschreiben und die Einwilligung geben.

Ausschlusskriterien (alle Teile):

1. Aktive Zweitmalignität, es sei denn, in Remission mit einer Lebenserwartung von > 2 Jahren und mit dokumentierter Zustimmung des Sponsors.
2. Aktive Malignität außer CLL, die eine systemische Therapie erfordert (Ausnahmen können nach Rücksprache mit dem Sponsor Medical Monitor gewährt werden).
3. Hochrisiko-CLL mit TP53-Mutationen und 17p-Deletion.
4. Vorgeschichte von Grad ≥ 3 Rhabdomyolyse ohne vollständige Genesung.
5. Zuvor erhaltene chimäre Antigenrezeptor-T-Zell-Therapie.
6. Zuvor erhaltene Prüfpräparate (einschließlich Behandlung in klinischer Forschung, nicht zugelassene Kombinationsprodukte und neue Darreichungsformen) innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor C1D1; allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) innerhalb von 60 Tagen vor C1D1; oder klinisch signifikante Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD), die vor dem Screening eine fortlaufende Dosissteigerung von Immunsuppressiva erforderte.
7. Jede vorherige systemische Antitumortherapie wie Chemotherapie, immunmodulatorische Medikamententherapie usw., erhalten innerhalb von 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor C1D1 (mit Ausnahme von Zanubrutinib, das bis zum Tag vor C1D1 fortgesetzt werden kann).

8. Einnahme der folgenden Medikamente innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor C1D1:

   1. Medikamente, die nach Meinung des Prüfarztes ein hohes Risiko für ein verlängertes korrigiertes QT-Intervall (QTc) und/oder Torsades de Pointes haben.
   2. Peg-Filgrastim oder Äquivalent.
   3. Johanniskraut.
9. Vorgeschichte von oder bestehende medikamenteninduzierte Pneumonitis.
10. Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb von 6 Monaten vor C1D1. Teilnehmer mit hämorrhagischen Folgen nach Biopsie, definiert als kleine hyperdense Läsion < 3 Millimeter (mm) auf T2-Sequenz, werden nicht ausgeschlossen.
11. Erfordernis einer Antikoagulation mit Warfarin oder äquivalenten Vitamin-K-Antagonisten, einschließlich dualer Thrombozytenaggregationshemmer, innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Antikoagulans oder 7 Tagen, je nachdem, was länger ist, vor C1D1. Niedermolekulares Heparin ist erlaubt. Teilnehmer, die Thrombozytenaggregationshemmer benötigen, sollten mit dem Sponsor Medical Monitor besprochen werden (z. B. Verwendung von Faktor-Xa-Hemmern).
12. Impfung mit einem lebend-attenuierten Impfstoff innerhalb von 4 Wochen vor C1D1.
13. Frühere Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie gegenüber Emavusertib, Zanubrutinib oder einem ihrer Hilfsstoffe.
14. Frühere Vorgeschichte von Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse.
15. Unverträglichkeit gegenüber kontrastmittelverstärkter CT aufgrund allergischer Reaktionen auf Kontrastmittel.
16. Größere Operation < 28 Tage vor C1D1; kleinere Operation < 7 Tage vor C1D1.

17. Virusinfektionen:

    1. Bekannt als humanes Immundefizienzvirus (HIV) positiv oder mit einer AIDS-bezogenen Erkrankung. Wenn HIV nicht nachweisbar ist oder unter Behandlung kontrolliert wird, kann eine Aufnahme nach Rücksprache mit dem Sponsor Medical Monitor erlaubt sein.
    2. Hepatitis-B-Virus (HBV) Desoxyribonukleinsäure (DNA) positiv oder Hepatitis-C-Virus (HCV) Infektion < 6 Monate vor C1D1, es sei denn, die Viruslast ist nicht nachweisbar, oder HCV mit Zirrhose.
    3. Aktive systemische Infektion, einschließlich HIV, Zytomegalievirus-Infektion oder schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infektion, oder hatte innerhalb von 28 Tagen vor C1D1 eine Infektion (außer Nagel-Trichophytie), die einen Krankenhausaufenthalt oder ein intravenöses Antibiotikum erforderte.
18. Begleiterkrankung, die eine sichere Teilnahme an der Studie ausschließen würde.
19. Schwangere oder stillende Frau.