Uno studio su Emavusertib + un inibitore approvato della tirosin-chinasi di Bruton (BTKi) in partecipanti con leucemia linfatica cronica (LLC) e altre neoplasie delle cellule B

Criteri di inclusione (Tutte le parti):

1. Maschi e femmine di età ≥ 18 anni.
2. Aspettativa di vita di ≥ 3 mesi.
3. Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group di 0, 1 o 2.
4. Diagnosi di LLC confermata istopatologicamente (la cartella clinica è accettabile), secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità 2016.
5. Almeno 1 criterio per malattia misurabile secondo l'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL).

6. Solo per la Coorte 1:

   1. Il partecipante deve essere in risposta parziale (PR) o risposta parziale con linfocitosi (PR-L) e positività per malattia residua misurabile (MRD+) secondo i criteri di Hallek et al. (2018).
   2. Il partecipante deve avere malattia residua misurabile (MRD) rilevabile come determinato dal test ClonoSEQ.
   3. Deve assumere attivamente zanubrutinib da almeno 12 mesi.
   4. Funzione d'organo accettabile allo Screening entro 28 giorni prima di Ciclo 1 Giorno 1 (C1D1).

7. Solo per la Coorte 2:

   1. Malattia recidivata per la quale i partecipanti non sono idonei o hanno esaurito le opzioni terapeutiche standard considerate standard di cura.
   2. Deve assumere attivamente zanubrutinib.
   3. I partecipanti devono aver avuto una progressione diretta sotto zanubrutinib (entro 3 mesi prima dell'ingresso nello studio; somministrato in monoterapia o in combinazione) e nessun'altra terapia antitumorale somministrata da allora.
   4. Funzione d'organo accettabile allo Screening entro 28 giorni prima di C1D1.
8. Creatina fosfochinasi (CPK) < 2,5 × ULN.
9. Capacità di tollerare una tomografia computerizzata (TC) con mezzo di contrasto.
10. Capacità di deglutire e trattenere farmaci orali.
11. Test di gravidanza sierico negativo nelle donne in età fertile (WOCP).
12. Le WOCP e gli uomini che sono partner di WOCP devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci per la durata dello studio e per 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
13. Capacità di comprendere e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. I rappresentanti autorizzati per legge possono firmare e fornire il consenso informato per conto dei partecipanti allo studio.

Criteri di esclusione (Tutte le parti):

1. Seconda neoplasia attiva, a meno che non sia in remissione con un'aspettativa di vita > 2 anni e con approvazione documentata dello Sponsor.
2. Neoplasia attiva diversa dalla LLC che richiede terapia sistemica (possono essere concesse eccezioni dopo una discussione con il Monitor Medico dello Sponsor).
3. Avere mutazioni TP53 ad alto rischio nella LLC e delezione 17P.
4. Storia di rabdomiolisi di Grado ≥ 3 senza completo recupero.
5. Precedente terapia con cellule T CAR (recettore dell'antigene chimerico).
6. Precedente assunzione di farmaci sperimentali (compreso trattamento in ricerca clinica, prodotti combinati non approvati e nuove forme di dosaggio) entro 28 giorni o 5 emivite, qualunque sia più breve, prima di C1D1; trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) entro 60 giorni prima di C1D1; o aver avuto malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) clinicamente significativa che richiedeva un uptitration in corso di farmaci immunosoppressivi prima dello Screening.
7. Qualsiasi precedente trattamento antitumorale sistemico come chemioterapia, terapia con farmaci immunomodulatori, ecc., ricevuto entro 21 giorni o 5 emivite, qualunque sia più breve, prima di C1D1 (ad eccezione di zanubrutinib, che può essere continuato fino al giorno prima di C1D1).

8. Assunzione dei seguenti farmaci entro 7 giorni o 5 emivite, qualunque sia più breve, prima di C1D1:

   1. Farmaci che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, hanno un alto rischio di causare un intervallo QT prolungato, corretto (QTc) e/o Torsioni di Punta.
   2. Peg-filgrastim o equivalente.
   3. Iperico (Erba di San Giovanni).
9. Storia di o polmonite indotta da farmaci in corso.
10. Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima di C1D1. I partecipanti con sequele emorragiche post-biopsia definite come una piccola lesione iperdensa < 3 millimetri (mm) sulla sequenza T2 non saranno esclusi.
11. Necessità di anticoagulazione con warfarin o antagonisti equivalenti della vitamina K, inclusi agenti antiaggreganti doppi, entro 5 emivite dell'anticoagulante o 7 giorni, qualunque sia più lungo, prima di C1D1. L'eparina a basso peso molecolare è consentita. I partecipanti che richiedono l'uso di agenti antiaggreganti dovrebbero essere discussi con il Monitor Medico dello Sponsor (ad esempio, uso di inibitori del fattore Xa).
12. Vaccinato con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima di C1D1.
13. Precedente storia di ipersensibilità o anafilassi a emavusertib, zanubrutinib o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.
14. Precedente storia di sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica.
15. Intolleranza alla TC con mezzo di contrasto a causa di reazioni allergiche agli agenti di contrasto.
16. Chirurgia maggiore < 28 giorni prima di C1D1; chirurgia minore < 7 giorni prima di C1D1.

17. Infezioni virali:

    1. Noto essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o avere una malattia correlata all'AIDS. Se l'HIV è non rilevabile o mantenuto in trattamento, l'arruolamento può essere consentito dopo discussione con il Monitor Medico dello Sponsor.
    2. Virus dell'epatite B (HBV) DNA positivo o infezione da virus dell'epatite C (HCV) < 6 mesi prima di C1D1, a meno che la carica virale non sia non rilevabile, o HCV con cirrosi.
    3. Infezione sistemica attiva, inclusa infezione da HIV, infezione da citomegalovirus o infezione da sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), o aver avuto, entro 28 giorni prima di C1D1, un'infezione (diversa dalla tricofizia ungueale) che ha richiesto ospedalizzazione o un antibiotico endovenoso.
18. Malattia concomitante che impedirebbe una partecipazione sicura allo studio.
19. Donna incinta o in allattamento.