CC-97540 bei Patienten mit Antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörper-assozierter Vaskulitis

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit, vor Durchführung studienspezifischer Prozeduren freiwillig eine schriftliche Einwilligungserklärung zu erteilen.

  – Mindestens 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Einwilligungserklärung.

• Klassifizierung als Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) oder mikroskopische Polyangiitis (MPA) gemäß den Definitionen des American College of Rheumatology (ACR) / European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) 2022 (Robson et al., 2022, Suppiah et al., 2022) (siehe Anhang A).
• Aktueller oder historischer positiver Nachweis von Proteinase 3 (PR3)- oder Myeloperoxidase (MPO)-Antikörpern oder ein zytoplasmatisches (cANCA) oder perinukleäres antineutrophiles zytoplasmatisches Antikörper (pANCA)-Immunfluoreszenzmuster. (Antikörper und Immunfluoreszenz können aktuell negativ sein.)
• Aktive ANCA-assoziierte Vaskulitis innerhalb von 6 Wochen vor dem Screening, die sich entweder als:
• Rezidivierende Erkrankung (BVASv3 > 0 nach vorheriger Remission) trotz Standardbehandlung gemäß den ACR/Vasculitis Foundation (VF)-Leitlinien zur Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis (Chung et al., 2021) oder
• Refraktäre Erkrankung (anhaltende BVASv3-Positivität) trotz Standardbehandlung gemäß den ACR/VF-Leitlinien (Chung et al., 2021). Refraktäre Erkrankung ist definiert als anhaltende BVASv3-Positivität trotz mindestens 6-wöchiger angemessener, leitlinienindizierter Standardbehandlung gemäß den ACR/VF-Leitlinien zur Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis.

Angemessene, leitlinienindizierte Standardbehandlung gemäß den ACR/VF-Leitlinien zur Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis umfasst:

• entweder Rituximab oder Cyclophosphamid bei schwerer Erkrankung;

• oder Methotrexat oder Azathioprin bei nicht-schwerer Erkrankung.

  – Schwere Krankheitsaktivität definiert als:

• 1 oder mehr Hauptkriterien nach BVAS/WG oder mindestens 3 Nebenkriterien nach BVASv3 (siehe Anhang B), oder
• 1 oder mehr von: kutane Ulzeration, retroorbitale Erkrankung, sinunasale Erkrankung mit Knochen- oder Knorpelschädigung, subglottische Stenose oder Nierenbeteiligung, oder

• Einstimmiger Expertenausschusskonsens zur Schwere (3/3 Übereinstimmung).

  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion > 45%.
  • Ausreichende Leberfunktion definiert durch Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) <2,5 × obere Normgrenze (ULN) und direktes Bilirubin <1,5 × ULN. Erhöhung des Bilirubins aufgrund eines Gilbert-Syndroms ist zulässig.
  • Ausreichende Nierenfunktion definiert durch eine Kreatinin-Clearance >30 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel. Gemessene Kreatinin-Clearance aus einer 24-Stunden-Urinsammlung ist akzeptabel, falls klinisch indiziert. Für ausgewählte Probanden, einschließlich solcher mit geringer Körpergröße oder geringer Muskelmasse, können alternative Berechnungen wie Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), Chronic Kidney Disease Epidemiology (CKD-EPI) oder Cystatin C-Messungen verwendet werden.
  • Absolute Lymphozytenzahl von ≥ 300 Zellen/µL.
  • Ausreichende Organfunktion definiert als:
• Hämoglobin ≥ 8 g/dL

• Thrombozytenzahl ≥ 75.000/µL

  • Bereitschaft, Verhütungsanforderungen einzuhalten. Die Auswirkungen von CC-97540 CAR-T-Zellen auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Lymphodepletierende Chemotherapie birgt genotoxische, fetotoxische und Unfruchtbarkeitsrisiken. Aus diesen Gründen müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnern im gebärfähigen Alter wirksame Verhütungsmethoden anwenden, beginnend vor der Leukapherese und fortgesetzt für mindestens 12 Monate nach der CC-97540-Infusion. Aufgrund potenzieller unbekannter Wechselwirkungen von CC-97540 mit hormoneller Verhütung sollte eine zusätzliche Barrieremethode verwendet werden, wenn hormonelle Verhütung gewählt wird. Teilnehmer, die während der Studie schwanger werden oder eine Schwangerschaft vermuten, müssen den behandelnden Arzt unverzüglich informieren.
  • Fähigkeit und Bereitschaft, den Studienbesuchsplan und alle Protokollanforderungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Aktuelle oder historische Positivität für einen glomerulären Basalmembran-Antikörper.
• ANCA-assoziierte Vaskulitis, die als medikamenteninduziert oder kokain-/levamisolasoziiert eingestuft wird.
• Behandlung der rezidivierenden Erkrankung mit Rituximab oder anderer B-Zell-depletierender Therapie für die aktuelle Episode der rezidivierenden Vaskulitis. Vorherige Rituximab-Anwendung für eine frühere Episode (Schub) der Vaskulitisaktivität ist zulässig.
• Parkinson-Krankheit, Epilepsie, Aphasie, Kleinhirnerkrankung.
• Frühere Organtransplantation, die aktuell ein immunsuppressives Regime erfordert.
• Aktive maligne Erkrankung, die eine Behandlung erfordert, außer nicht-metastatischem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
• Behandlung mit jeglicher früheren CAR-T-Zelltherapie.
• Signifikante Begleiterkrankung oder -zustand, die nach Einschätzung des Hauptprüfers den Probanden einem unangemessenen Risiko aussetzen oder die Studie beeinträchtigen würde.
• Aktive, unkontrollierte, systemische bakterielle, virale oder Pilzinfektion.
• Probanden mit einer Vorgeschichte von kongestiver Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV oder mit einer Vorgeschichte von nicht-ischämischer Kardiomyopathie.
• Probanden mit instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie, die innerhalb der letzten 3 Monate eine medikamentöse oder mechanische Kontrolle erforderten.
• Probanden mit hohem Blutungsrisiko einschließlich INR oder PTT größer als das 1,5-fache der oberen Normgrenze, es sei denn, aufgrund einer stabilen Antikoagulationsdosis. Laufende Antikoagulation ist erlaubt, wenn es sich um ein stabiles Regime handelt.
• Absolute Neutrophilenzahl < 500 Zellen/µL.
• Symptomatische zerebrovaskuläre Erkrankung oder periphere arterielle Verschlusskrankheit, die laufende therapeutische Antikoagulation oder duale Thrombozytenaggregationshemmung oder andere Gefäßerkrankungen erfordert, die ein Absetzen von DAPT nicht erlauben.
• Probanden mit einer Vorgeschichte von Lungenembolie (PE) oder tiefer Venenthrombose (DVT) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Lymphodepletion, die laufende Antikoagulation erfordern.
• Schwangere oder stillende Frauen. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da CC-97540 CAR-T-Zell-Arzneimittelprodukte Substanzen mit potenziell schädlichen Auswirkungen auf einen Fötus sind. Da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen infolge der Behandlung der Mutter mit CC-97540 T-Zell-Arzneimittelprodukten besteht, sollte das Stillen eingestellt werden, wenn die Mutter mit CC-97540 CAR-T-Zell-Arzneimittelprodukt behandelt wird.