Durchführbarkeit der Behandlung mit Retinsäure bei Emphysemen (FORTE)

HINTERGRUND:

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), zu der chronische Bronchitis und Emphyseme gehören, betrifft mehr als 16 Millionen Amerikaner, ist die vierthäufigste Todesursache in den USA und kostet das Land Milliarden an direkten und indirekten Gesundheitskosten. Obwohl nur etwa zwei Millionen der 16 Millionen Menschen mit COPD ein Emphysem haben, ist ein Emphysem stärker beeinträchtigend und macht etwa die Hälfte der 114 Millionen Tage eingeschränkter Aktivität und die Hälfte der 53 Millionen Tage mit Behinderung aus, die COPD pro Jahr zugeschrieben werden. Ein Emphysem ist durch eine Zerstörung der Luftraumwände gekennzeichnet, was anatomisch zu einer abnormen, anhaltenden Erweiterung der Lufträume distal zu den terminalen Bronchiolen und ohne offensichtliche Fibrose führt. Das klinische Ergebnis ist eine anhaltende Dyspnoe aufgrund einer Hyperinflation der Lunge, einer Überdehnung der Brustwand, einer beeinträchtigten Atemmuskulatur und einer Hypoxie, auch in Ruhe.

Die Behandlungsmöglichkeiten bei Emphysemen sind begrenzt und zielen in erster Linie auf die symptomatische Linderung der Dyspnoe ab, indem die erschöpften Reserven des Patienten maximiert werden. In den späten Stadien ist die Pflege unterstützend in Form von Sauerstofftherapie, Bronchodilatator, Nahrungsergänzung und Bewegungsrehabilitation. Es hat sich gezeigt, dass die Bewegungsrehabilitation die Lebensqualität verbessert, aber nur die Sauerstofftherapie hat gezeigt, dass sie das Überleben beeinflusst. Bei Patienten unter 60 Jahren kann eine Lungentransplantation möglich sein, aber der Mangel an Spenderlungen und die Kosten schränken diese Option stark ein, und die Wirksamkeit wurde nicht untersucht. Die Lungenvolumenreduktionsoperation wird derzeit auf ihre Auswirkung auf Symptome und Überleben untersucht. Für die wenigen Patienten mit erblichem Alpha-1-Antitrypsin-Mangel warnt der jüngste Bericht der NHLBI-unterstützten Alpha-1-Antitrypsin-Defizienz-Registerstudiengruppe, dass Patienten mit mäßiger Atemwegsobstruktion zwar von einer Augmentationstherapie profitieren könnten, aber weitere Studien erforderlich seien, um dies zu bestätigen Schlussfolgerungen zu ziehen und Fragen zu Dosierung und Dosierungsschemata zu beantworten.

Jüngste Labordaten haben gezeigt, dass all-trans-Retinsäure, ein Derivat von Vitamin A, Alveolen bei erwachsenen Ratten mit Elastase-induziertem Emphysem regenerieren kann (Massaro, GD und Massaro D. Retinoic Acid Treatment Abrogates Elastase-induced Pulmonary Emphysema in Rats. Nature Med 3: 675-677, 1997). Basierend auf den Erkenntnissen, dass Ratten vor der Septierung Fibroblasten haben, die reich an Vitamin-A-Speichergranulat sind, hohe Konzentrationen an zellulärem Retinol-bindendem Protein und Lungenkern-Retinsäure-bindenden Rezeptoren haben, die alle nach der Septierung abnehmen, und der Tatsache, dass Retinsäure die Anzahl erhöht der Alveolen bei Ratten argumentierten die Forscher, dass Retinsäure eine Schlüsselrolle bei der Septierung spielt. Die tracheale Instillation von Elastase in erwachsene Ratten führte zu einer Zunahme des Lungenvolumens, einer Abnahme der Oberfläche und großen Alveolen wie beim menschlichen Emphysem. Die intraperitoneale Injektion von all-trans-Retinsäure in die mit Elastase behandelten Ratten für 12 Tage vor der Tötung verringerte das Lungenvolumen und vergrößerte die Oberfläche auf den Normalwert.

Zusätzlich zu den mit Elastase behandelten Ratten wurde festgestellt, dass alle trans-Retinsäure die Bildung von Alveolen bei normalen Ratten, bei neugeborenen Ratten, die mit Dexamethason behandelt wurden, das eine Septierung verhindert, bei erwachsenen straffen Mäusen und in fötaler Mäuselunge in Kultur induziert .

Diese Ergebnisse weckten das Interesse der medizinischen Fachwelt, ob erwachsene Emphysempatienten eine symptomatische Linderung durch die Behandlung mit all-trans-Retinsäure erfahren könnten. Im September 1998 berief das NHLBI einen Workshop mit dem Titel "Clinical Trial Feasibility: All-trans-Retinoic Acid for the Treatment of Emphysem" ein, um die Durchführbarkeit einer klinischen Studie zum Test der Wirksamkeit von Retinsäure bei der Behandlung von Emphysemen zu erörtern. Die Workshop-Teilnehmer waren sich einig, dass die Laborergebnisse spannend waren, aber dass eine Proof-of-Principle-Studie erforderlich sei, um zu zeigen, ob die Laborergebnisse auf Menschen mit Emphysem angewendet werden könnten. Da ausreichende Informationen über den Dosisbereich und die Toxizität von Retinoiden beim Menschen, geeignete Methoden zur Beurteilung des Ausmaßes eines Emphysems und geeignete Methoden zur Beurteilung der biologischen Aktivität und Verteilung von Retinoiden in der menschlichen Lunge vorlagen, dachten die Workshop-Teilnehmer an Studien an Emphysempatienten möglich und sinnvoll waren. Mehrere mögliche Populationen und Retinoide, insbesondere die Retinsäuren, wurden als geeignet für eine klinische Studie diskutiert. Die Teilnehmer waren jedoch der Ansicht, dass nicht genügend Informationen verfügbar waren, um ein einzelnes Studiendesign zu empfehlen, und empfahlen die Durchführung mehrerer kleiner Studien, die eine Flexibilität bei der Wahl der Population, des Retinoids, der Dosierung und der Ergebnisse ermöglichen.

DESIGN-NARRATIVE:

Die Kernstudie ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie, an der insgesamt 300 Nichtraucher mit Lungenemphysem in 5 teilnehmenden klinischen Zentren teilnehmen. Die Studienteilnehmer wurden im Verhältnis 1:1:1 zufällig einem von drei Retinoid-Behandlungsarmen zugeteilt. Innerhalb jedes Studienarms wurden die Teilnehmer randomisiert einer aktiven Behandlung oder einem passenden Placebo im Verhältnis 3:1 zugeteilt. Nach sechs Monaten Follow-up begann die dreimonatige Crossover-Periode. Teilnehmer, die ursprünglich einer aktiven Behandlung zugewiesen wurden, begannen mit der Einnahme des passenden Placebos, und Teilnehmer, denen ursprünglich Placebo zugewiesen wurde, begannen mit der aktiven Behandlung. Retinoid-Behandlungsarme waren all-trans-Retinsäure (ATRA-Warenzeichen, Roche Laboratories, Inc.) in zwei verschiedenen Dosen und 13-cis-Retinsäure (cRA, Roche Laboratories, Inc.), jeweils mit passendem Placebo. Es wurden auch mehrere monozentrische Substudien durchgeführt.