Gjennomførbarhet av retinsyrebehandling ved emfysem (FORTE)

BAKGRUNN:

Kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), som inkluderer kronisk bronkitt og emfysem, rammer mer enn 16 millioner amerikanere, er den fjerde ledende dødsårsaken i USA, og koster nasjonen milliarder i direkte og indirekte helsekostnader. Selv om bare rundt to millioner av de 16 millioner menneskene med KOLS har emfysem, er emfysem mer invalidiserende, og står for omtrent halvparten av de 114 millioner dagene med begrenset aktivitet og halvparten av de 53 millioner dagene med funksjonshemming som tilskrives KOLS per år. Emfysem er preget av ødeleggelse av luftromsveggene, som anatomisk fører til unormal, vedvarende utvidelse av luftrommene distalt for de terminale bronkiolene, og uten åpenbar fibrose. Det kliniske resultatet er kontinuerlig dyspné på grunn av hyperinflasjon i lungen, overutvidelse av brystveggen, dårlige åndedrettsmuskler og hypoksi, selv i hvile.

Behandlingsmuligheter ved emfysem er begrenset og primært rettet mot symptomatisk lindring av dyspné ved å maksimere de utarmete reservene til pasienten. I de sene stadiene er omsorgen støttende, i form av oksygenbehandling, bronkodilatator, ernæringstilskudd og treningsrehabilitering. Treningsrehabilitering har vist seg å forbedre livskvaliteten, men kun oksygenbehandling har vist seg å påvirke overlevelsen. For pasienter under 60 år kan lungetransplantasjon være mulig, men mangel på donorlunger og utgifter begrenser dette alternativet i stor grad, og effekten er ikke studert. Lungevolumreduksjonskirurgi er for tiden under utredning for sin effekt på symptomer og overlevelse. For de få pasientene med arvelig alfa-1-antitrypsin-mangel, advarte den nylige rapporten fra NHLBI om Alpha-1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group at selv om de med moderat luftstrømsobstruksjon kan ha nytte av augmentasjonsterapi, var det nødvendig med flere studier for å trekke fast konklusjoner og å svare på spørsmål om dose og doseringsplaner.

Nyere laboratoriedata har vist at all-trans-retinsyre, et derivat av vitamin A, kan regenerere alveoler hos voksne rotter med elastaseindusert emfysem (Massaro, GD og Massaro D. Retinoic Acid Treatment Abrogates Elastase-indusert lungeemfysem hos rotter. Nature Med 3:675-677, 1997). Basert på funnene om at rotter før septasjon har fibroblaster rike på vitamin A-lagringsgranulat, høye konsentrasjoner av cellulært retinolbindende protein og lungekjerneretinsyrebindende reseptorer, som alle reduseres etter septasjon og det faktum at retinsyre øker antallet av alveoler hos rotter, begrunnet etterforskerne at retinsyre spiller en nøkkelrolle i septasjon. Trakeal instillasjon av elastase i voksne rotter resulterte i en økning i lungevolum, en reduksjon i overflateareal og store alveoler som ved human emfysem. Intra peritoneal injeksjon av all-trans retinsyre i de elastase-behandlede rottene i 12 dager før avliving reduserte lungevolumet og økte overflatearealet til normalt.

I tillegg til de elastase-behandlede rottene, har all trans-retinsyre vist seg å indusere dannelse av alveoler hos normale rotter, hos nyfødte rotter behandlet med deksametason, som forhindrer septasjon, hos voksne mus med stram hud, og i føtal muselunge i kultur. .

Disse funnene førte til interesse i det medisinske miljøet om voksne emfysempasienter kan få symptomatisk lindring fra behandling med all-trans-retinsyre. I september 1998 innkalte NHLBI til en workshop, med tittelen "Clinical Trial Feasibility: All-trans-Retinoic Acid for the Treatment of Emphysema", for å diskutere gjennomførbarheten av en klinisk studie for å teste effekten av retinsyre i behandlingen av emfysem. Workshopdeltakerne var enige om at laboratoriefunnene var spennende, men at det var nødvendig med en proof of principle-studie for å demonstrere om laboratoriefunnene kunne brukes på mennesker med emfysem. Siden det var tilstrekkelig informasjon om doseområdet og toksisiteten til retinoider hos mennesker, tilstrekkelige metoder for å vurdere omfanget av emfysem og tilstrekkelige metoder for å vurdere den biologiske aktiviteten og distribusjonen av retinoider i den menneskelige lungen, tenkte workshopdeltakerne studier på pasienter med emfysem. var mulig og hensiktsmessig. Flere mulige populasjoner og retinoider, spesielt retinsyrene, ble diskutert som passende for en klinisk studie. Deltakerne mente imidlertid ikke at det var tilstrekkelig informasjon tilgjengelig til å anbefale en enkelt prøvedesign og anbefalte gjennomføring av flere små forsøk, noe som tillot fleksibilitet i valg av populasjon, retinoid, doser og utfall.

DESIGN NARRATIV:

Kjernestudien er en multisenter, randomisert, dobbeltmasket, placebokontrollert klinisk studie som registrerer totalt 300 ikke-røykere med emfysem ved 5 deltakende kliniske sentre. Studiedeltakerne ble tilfeldig tildelt i et 1:1:1-forhold til en av tre retinoidbehandlingsarmer. Innenfor hver studiearm ble deltakerne randomisert til aktiv behandling eller til en matchet placebo i forholdet 3:1. Etter seks måneders oppfølging begynte den tre måneder lange overgangsperioden. Deltakere som opprinnelig ble tildelt aktiv behandling begynte å ta den matchede placeboen, og deltakerne som opprinnelig ble tildelt placebo begynte å ta den aktive behandlingen. Retinoidbehandlingsarmer var all-trans-retinsyre (ATRA-varemerke, Roche Laboratories, Inc.) i to forskjellige doser og 13-cis-retinsyre (cRA, Roche Laboratories, Inc.), hver med matchet placebo. Det ble også utført flere enkeltsenterunderstudier.